197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
59 197 013 60 1 - Metil - 1,2,3 - triazol - 4 - karbonsav etil-észter [(145) számú termék] előállítása 16,2 ml etil-propilát 50 ml hexánnal készült oldatát keverés közben, só-jéghűtéssel 30 perc alatt mclilazidhoz csepegtetjük. [A metil-azidot úgy állítjuk elő, hogy 18,9 ml dimetil-szulfátot adagolunk 13 g nátrium-azid és 100 ml 1 n nátronlúgoldat elegyéhez keverés közben; O. Dimroth: Chem. Bér., 38, 1573 (1905)]. Az elegyet keverés közben 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd további 20 órán át állni hagyjuk. Ekkor a hexántartalmú folyadékot a kristályos termékről dekantáljuk, az utóbbi háromszor 10 ml hexánnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 3,39 g hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk a cím szerinti (145) számú észtert, op.: 90-91 ”C. vm„ (CHC13) 1720 cm"1; Sppm (CDCI3) 1,40 (3H, t, J7Hz), 4,20 (3H, s), 4,44 (2H, q, J7Hz), 8,18 (1H, s). Elemzés: C6H9N302 számított: C 46,4; H 5,8; N 27,1%; talált: C 46,4; H 5,8; N 27,0%. A hexános anyalúgokat és mosófolyadékokat egyesítjük, és további 9 napon át szobahőmérsékleten tartjuk. így 6,98 g második generációjú, cím szerinti (145) számú észtert kapunk. E terméket a fentihez hasonló módon a hexános folyadéknak a kristályos termékről való dekantálásával, háromszor 20 ml hexánnal való mosás és vákuumban való szárítás után kapjuk, op.: 90-91 *C. 16(a) művelet 16(b) művelet (3S.4R) - 3 - Bróm - 1 - (tercier - butil - dimetil - szilit) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(146) számú termék] előállítása 116 116 mg trietil-amin 1 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát 90 perc alatt 424 mg (3S,4R) - 3 - bróm - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [A. Martel és munkatársai: Can. J. Chem., 61, 1899 (1983)], 180 mg tercier - butil - dimetil - klór - szilán és 4 ml dimetil- formamid elegyéhez csepegtetjük keverés és jéghütés közben. Ezután az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, és rendre 2 ml 5%-os citromsavoldattal, 2 ml konyhasóoldattal, 2 ml telitett nátrium - hidrogén - karbonát- oldattal és 3x2 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit alkalmazva szilárd termékként 471 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (146) számú azetidinonszármazékot, amely etil-acetát és hexán elegyéből pálcikák formájában kristályosodik, op.: 115— 116"C, [a]“ — 31,8 * (c= 1, kloroformban). vmM(CHCl3 1755 cm"1; Sppm (CDCI3) 0,90 (9H, s),4,25 (1H, s), 4,30 (1H, s), 7,10—7,50 (15H, m), mindkét Me3Si jelet elfedi a TMS. Elemzés: C28H32NBrOSSi számítolt: C 62,4; H 6,0; N 2,6; S 6,0; Br 14,8%; talált: C 62,6; H 5,9; N 2,6; S 5,9; Br 14,7%. 16(c) művelet (3S.4R) - 1 - (tercier - Butil - dimetil - szilil) - 3 - (1 - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il - karbonil) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(147) számú termék] előállítása 0,595 ml 1,68 mólos hexános n - butil - lítium oldatot — 76 "C hőmérsékleten argonatmoszférában, keverés közben 538 mg 16(b) művelet szerint előállított (146) számú azetidinonszármazék 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetünk. Az elegyet -76 °C-on 10 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk a 16(a) művelet szerint előállított (145) számú triazol-észter 155 mg-jának 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 10 percig — 76 °C-on keverjük, majd 3 ml telített ammóniám - klorid - oldattal elbontjuk, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 3 x 5 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, bcpároljuk, és maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit alkalmazva a (147) számú cím szerinti ketont amorf, szilárd tennék formájában 387 mg hozammal kapjuk, [a];j2 + 58,6 ° (c = 1, kloroformban). vm„ (CHC13) 1750, 1680 cm"1; 5ppm (CDCI3) 0,92 (9H, s), 4,06 (3H, s), 4,70 (1H, d, J2Hz), 4,95 (IH, d, J2Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83 (1H, s), mindkét Me3Si jelet elfedi a TMS. 16(d) művelet (3S.4R) - 1 - (tercier - Butil - dimetil - szilil) - 3 - [hidroxi - (1 - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(148) számú termék] előállítása A 16(c) művelet szerint előállított (147) számú ketont 40 mg nátrium - [tetrahidrido - borát]-tal kezeljük a 4(b) műveletben leírt módon. így két frakciót kapunk. A kisebb polaritású frakció tartalmazza a cím szerinti (148) számú transz-azetidinon egyik izomé rjét („A” izomer), amelyet 67 mg hozammal kapunk, etil-acetát és hexán elegyéből tűk alakjában kristályosodik, op.: 195- 197 *C, [a]“ + 69,00* (c — 1, kloroformban). vm„ (CHCI3) 3600-3100, 1735 cm"1 5ppm (CDCI3) 0,93 (9H, s), 1,84 (1H, széles s, D20- val cserélhető), 3,29 — 3,38 (1H, m), 3,88 (1H, d, J2Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, d, J2Hz), 7,10-7,50 (15H, m), 7,82 (IH, s), mindkét Mc3Si jelet elfedi a TMS. Elemzés: C32H38N402SSi számított: C 67,3; H 6,7; N 9,8; S 5,6%; talált: C 67,8; H 6,7; N 9,6; S 5,6%. A nagyobb polaritású frakció tartalmazza a cím 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
