197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
61 197 013 62 szerinti (148) számú transz-azetidinon másik izomerjét („B”), amelyet 167 mg hozammal kapunk, etilacetát és hexán elegyéből lemezes formában kristályosodik, op.: 128- 130 "C, [aß2-2,5“ (c= 1, kloroformban). vm„ (CHCI3) 3600-3100, 1730 cm-1; Sppm (CDClj) 0,78 (9H, s), 2,31 (1H, széles s, D20- val cserélhető), 3,60 (1H, dd, J6 és 2Hz), 3,92 (3H, s), 4,11 (1H, d, J6Hz), 4,43 (1H, d, J2Hz), 7,10-7,60 (16H, m), mindkét Me3Si jelet elfedi a TMS. Elemzés: C32H38N402SSi számított: C 67,3; H 6,7; N 9,8; S 5,6%; talált: C 66,8; H 6,9; N 9,8; S 5,4%. 16(e) művelet (3S,4R) - 3 - [Hidroxi - (I - inetil - 1,2,3 - triazol 4 - il) - metilj - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(149) számú termék] előállítása 3,03 g 16(d) művelet szerint előállított (148) számú B izomer alkoholt a 2(b) műveletben leírt módon 339 mg kálium-duoriddal kezelve 2,15 g hozammal kapjuk a cím szerinti, (149) számú szilárd azetidinonl, amely etil-acetát és hexán elegyéből rögök formájában kristályosodik, op.: 196- 197 ”C, [aß2 - 124,7 * (c= I, kloroformban). vm„ (CHClj) 3600-3100, 1760 cm'1; Sppm (CDC13) 3,64 (1H, dd, J5 és 2Hz), 3,65-3,95 (1H, széles jel, D20-val cserélhető), 4,16 (3H, s), 4,33 (1H, s), 4,60 (1H, d, J2Hz), 5,26 (1H, enyhén kiszélesedett d, J5Hz, a D20-val végzett csere során élesedik), 7,19-7,42 (15H, m), 7,63 (1H, s). Elemzés: c26h24n402s számított: C 68,4; H 5,3; N 12,3; S 7,0%; talált: C 68,3; H 5,3; N 12,4; S 7,0%. 16(f) művelet (3S.4R) - 3 - [Acetoxi - (1 - me ti! - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - metilj - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - o/i [(150) számú termék) előállítása A 16(e) művelet szerint előállított (149) számú azetídinon 2,10 g mennyiségét 0,77 ml trietil-aminnal, 56 mg 4 - (diniéül - amino) - piridinnel és 0,52 ml ecclsavanhidriddel kezeljük az 1(c) műveletben leirt módon, így szilárd formában, 2,29 g hozammal kapjuk a (150) számú cím szerinti acetátot, amely benzol és hexán elegyéből rögök formájában kristályosodik, [aß1 -97,0 ' (c= 1 kloroformban) vmax (CHCI3) 3390, 1770 cm'1; Sppm (CDCIj) 2,11 (3H, s), 3,84 (IH, ddd, J6,5, 2,6 és 1,1Hz); 4,11 (3H, s), 4,17 (1H, széles s), 4,70 (1H, d, J2,6Hz), 6,17 (1H, d, J6,5Hz), 7,22 - 7,58 (16H + megközelítőleg 1 mól benzol, m). Elemzés: C28H26N4S • C6H6 számított: C 70,8; H 5,6; N 9,7; S 5,6%; talált: C 70,8; H 5,7; N 9,6; S 5,5%. 32 (3S.4R) - 3 - [Acetoxi - (1 - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - metil] - 1 - [ 1 - 4 - nitro - benzil) - oxi - karbonil - I - trifenil - foszforanilidén - metil) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(153) számú termék ] előállítása Az 1(d) műveletben leírt eljárást követve 2,22 g 16(f) művelet szerint előállított (150) számú acetátot előbb a (151) számú hidroxí-észterré alakítunk, vm>1 (CHClj) 3600-3100, 1770 (széles) cm'1; ez utóbbit a (152) számú klór-észterré alakítjuk, vm„ (CHClj) 1780 cm'1; és a klór-észterböl kapjuk 3,66 g hozammal a cím szerinti (153) számú terméket, [aß0 -33,0' (c=l, kloroformban); vnmx (CHC13) 1750, 1620, 1605 (vállasodás) cm'1. 16(g) művelet 16(b) művelet (3S,4R) - 3 - [Acetoxi - (1 - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - metil] - 1 - [ 1 - (4 - nitro - benzil) - oxi - karbonil - 1 - trifenil - foszforanilidén - metil) - azetidin - 2 - on - 4 - tio! - ezüstsó / (154) számú termék ] előállítása 951 mg 16(g) művelet szerint előállított (153) foszforánszármazék és 0,015 ml piridin 10 ml metanollal és 1 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 8,7 ml 0,15 mólos metanolos ezüst-nitrátot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd bcpároljuk. A gumiszcrü maradékot 5 ml száraz diklór-metánban felvesszük, ismét bepároljuk, és vákuumban megszáritjuk. így amorf, szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti (154) számú terméket, amelynek tisztasága kielégítő a következő szintetikus művelethez. 16(i) művelet (5R.6S) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxi - (1 - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - metil] - penem - 3 - karboxilát [ (155) számú termék] előállítása A 16(h) művelet szerint előállított (154) számú nyers ezüstsót az 1(f) műveletben leírt módon 122 mg 4 - (dimetil - amino) - piridinnel, 0,80 ml ecetsav - hangyasav - anhidriddel és 1,37 g trietil - ammonium - kloriddal kezeljük, s az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra diklór-metán és etil-acetát elegyeit alkalmazva 378 mg hozammal, szilárd formában kapjuk a cím szerinti (155) számú terméket, amely etil-acetát és hexán elegyéből hatszögű lemezek alakjában kristályosodik, op.: 151 — 153 °C, [aß0 + 24,0 * (c = 1 kloroformban) (2% CHCß EtOH-ban) 262 (e m 13380) és 316 nm (8889); vm„ (CHClj) 1795, 1740 (vállasodás), 1720 cm'1; 5ppm (CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56 (1H, ddd, J3,4, 2,2 és 1,0Hz), 5,25 és 5,43 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,20 (1H, d, J3,4Hz), 6,23 (1H, d, J2,2Hz), 7,36 (1H, d, J1,0Hz), 7,60 (2H, d, J8,7Hz), 7,67 (1H, s), 8,23 (2H, d, J8,7Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 53 55 60 55
