197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására

13(a) példa

(5RS) - (4 - Nitro - bcnzil) - 2 - (2 - hidroxi - etil - tio) - (Z) - 6 - [(1 - mctil - 4 - pirazolil)

- inetilén] - penem - 3 - karboxilát [ (121) szánni vegyidet] előállítása

A 11(a) példában leírt eljárás szerint 0,072 g 13(b) művelet szerint előállított (120) számú izomerkeveréket 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - én - nel reagáltatva, etil-acctáttal való alapos átdolgozás után 0,019 g hozammal sárga, szilárd termék formájában kapjuk a (121) számú cím szerinti vegyületet.

Km (EtOH) 298 nm (e 24,293),

v,„llx (KBr) 3360, 1790, 1770, 1674, 1604, 1549, 1509 cm-1,

8ppm (CDClj) 1,95 (1H, t, OH), 3,05-3,28 (2H, átfedésben lévő tq, SCH2), 3,87 (2H, q, C/72OH), 3,97 (3H, s, NA/e), 5,27 (1H, d, J 13,8Hz, C02C//a), 5,51 (III, d, / 13,9Hz, C02C//„), 6,35 (1H, d, J 1,0Hz, 5-H), 7,08 (1H, s, vinilcs- H), 7,50 (2H, két s, pirazol-prolonok), 7,67 (2H, d, J 8,9Hz, aromás H), 8,23 (2H, d, J 8,7Hz, aromás H).

53 1

13(b) példa

(5RS) - 2 - (2 - Hidroxi - etil - tio) - (Z)- 6 - [(1 - metil - 4 - pirazolil) - metilén} - melilén] - penem - 3 - karbonsav [ (122) számú vegyidet] előállítása

0,014 g 13 (a) példa szerint előállított (121) számú vegyületet a 11(b) példában leírt módon hidrogenolízisnek alávetve, és az így kapott terméket Biogel P - 2 oszlopon kromatografálva, majd utána liofilizálva 0,008 g hozammal halványsárga, pelyhes szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti (122) számú vegyületet.

^m„(H20) 298 nm (e 18,635), vmax (KBr) 1761, 1676 és 1552 cm-1,

5ppm (D20) 3,04 (2H, átfedésben lévő tq, SC//2),

3,79 (2H, t, CH2C//2OH), 3,88 (3H, s, NMe), 6,43 (1H, s, 5-H), 7,13 (1H, s, vinilcs-H), 7,64 (1H, s, pirazol-/7), 7,81 (1H, s, pirazol-//).

14(a) művelet

(3RS.4SR) - 1 - (tercier - ButiI - dimetil - szili!)- 3 - (N - metil - tetrazolil - karbonil) - 4 - trilil- tio) - azetidin - 2 - on [(123) számú termék] előállítása

9,18 g (20 mmól) 1 - (tercier - butil - dimetil - szilit) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - ont [(1) számú termék]

3,94 g (24,8 mmól) olyan izomerkeverékkel reagál tatjuk, amely 1 : 1 arányban tartalmaz 1- és 2-melil - tetrazol - 5 - karbonsav - etil - észtert [ezt az izomerkeveréket úgy állítottuk elő, hogy tetrazol - 5 - karbonsav - etil - észtert (D. Moderhack: Chem. Bér. 1Ö8, 887 (1975) (feleslegben vett diazometánnal reagáltatluk (lásd O. Gryszkicwich-Trochimourski: Compt. Rendus 246, 2627 (1958)]. E reakciót a 4(a) műveletben leírt módon hajtjuk végre. A nyers reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk, és eluálószerként etilacetát és hexán elegyeit alkalmazva két frakciót kapunk. A kisebb polaritású frakció tartalmazza a (123) számú cím szerinti termék egyik regioizomerjét, amelyet 3,48 g (30%) hozammal kapunk. vmn, (CH2C!2) 1750, 1690 cm -1;

Sppm (CDC13) 0,34 (6H, s), 1,00 (9H, s), 4,10 (3H, s),

4,90 (2H, s), 6,77-7,50 (15H, m).

A nagyobb polaritású frakció tartalmazza a cim szerinti (124) számú termék másik regioizomerjét, amelyet 3,5 g (30%) hozammal kapunk, s amely éter és hexán elcgyéből tűk formájában kristályosodik, op.: 158—161 °C. vmax (CH2C12) 1750, 1700 cm-';

5ppm (CDCI3) 0,37 (6H, s), 1,00 (9H, s), 4,37 (3H, s),

4,57 (1H, d, ,72Hz), 4,97 (1H, d, .72Hz), 6,80-7,60 (15H, m).

Elemzés: C3jH35N502SSi

számított: C 65,4; H 6,2; N 12,3; S 5,6%;

talált: C 65,3; H 6,3; N 12,2; S 5,6%.

3 . 54 .

14(b) művelet

(3RS, 4SR) - 1 - (tercier - Butil - dimetil - szili!)- 3 - [hidroxi - (N - metil - 5 - tetrazolil) - metil]- 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(125) számú

termék] előállítása

4,13 g (7,26 mmól) 14(a) művelet szerint előállítót*

(124) számú ketont 50 ml dimetoxi-etánban oldunk, argonatmoszférában — SO'C-ra hűtjük és 103 mg (2,72 mmól) nátrium - [tetra - hidro - borát]-ot adagolunk hozzá. Ezután 15 percig keverjük, majd ismét 17 mg nátrium - [tetrahidrido - borát]-ot adunk az elegyhez. Ekkor ismét 15 percen át állni hagyjuk, és utána a 4(b) műveletben leírtak szerint feldolgozzuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után az eluálást előbb diklór-metánnal, majd diklór-metán és etilacetát elegyeivel végezzük. így két frakciót kapunk. A kisebb polaritású frakció tartalmazza a cím szerinti

(125) számú azetidinonszármazék transz-izomerjét („A” izomer), amelyet 2,10 g (51%) hozammal kapunk.

v,„„ (CH2C12) 3600-3400, 1750 cm*1;

5ppm (CDCI3) 0,25 (3H, s), 0,28 (3H, s), 0,93 (9H, s), 2,47 (IH, d, J 6,3Hz, kicserélhető), 3,70-3,82 (2H, m, csere során élesedik), 4,29 (3H, s), 4,60 (1H, d, J 1,8Hz), 7,14-7,53 (I5H, m).

(Talált: MH+ 572).

A nagyobb polaritású frakció tartalmazza a cím szerinti (125) számú azetidinonszármazék másik transz-izomer alakját („B” izomer), amelyet 1,75 g (42%) hozammal kapunk, éter és hexán elegyéből lemezes formában kristályosodik, op.: 159— 160 °C. vm„ (CH2C12) 3600-3400, 1745 cm_1;

Elemzés: C3iH37N502SSi

számított: C 65,1; H 6,5; N 12,3; S 5,6%;

talált: C 65,3; H 6,7; N 12,2; S 5,5%.

97 01

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

28