197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
51 197 013 52 COaC//a), 5,44 (IH, d, C02C//b), 5,65 (d, J 1,4Hz, 5-H a nagyobb mennyiségű izomerben) és 5,82 (d, J 3,9Hz, 5H a kisebb mennyiségű izomerben (IH), 6,18-6,24 (1H, két d, 8-H a nagyobb és kisebb mennyiségű izomerben), 7,4 —7,7 (4H, m, pirazol és aromás H), 8,22 (2H, d, J 8,8Hz, aromás H). 12(a) példa (5RS) - (4 - Nitro - betizil) - 2 - (etil - tio) - (Z) - 6 - [(1 - metil - 4 - pirazolil) - metilénj - penem - 3 - karboxiláí [(117) számú vegyidet] előállítása 0,060 g 12(b) művelet szerint előállított (116) számú penemszármazékot a 11(a) példában leírt módon alakítunk a (117) számú cím szerinti vegyületté. A hozam 0,026 g, etil-aceláttal való alapos átdolgozás után sárga, szilárd termék. Xmax (EtOH) 299 nm (e 28253), vmt (KBr) 1772, 1669, 1604, 1548, 1508 cm“1, Sppm (CDClj) 1,38 (3H, t, J 7,4Hz, CH2CH3), 2,85-3,12 (2H, m, SC//2), 3,97 (3H, s, NC//3), 5,26 (IH, d, J 13,8Hz, C02C//a), 5,51 (IH, d, / 13,8 Hz, CO2C//b), 6,35 (IH, d, J 1,0Hz, 5-H), 7,07 (IH, s, viniles H), 7,51 (2H, s, pirazol-//), 7,67 (2H, d, ./8,9 Hz aromás H), 8,23 (2H, d, J 8,9 Hz, aromás H). 12(b) példa (5RS) - 2 - (Etil - tio) - (Z) - 6 - [(1 - metil - 4 - pirazolil) - me lilén] - penem - 3 - karbonsav 1(118) számú vegyidet] előállítása 0,020 g 12(a) példában leírtak szerint előállított (117) számú észtert a 11(b) példában leírt módon hidrogenolízisnek alávetve és az így kapott termékei Biogel P —2 oszlopon kromatografálva, majd liofilizálva 0,009 g hozammal halványsárga, pelyhes szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti (118) számú vegyületet. K<* (HjO) 296 nm 18,728, vm„ (KBr) 1761, 1675 és 1550 cm-1, 5ppm (D20) 1,30 (3H, t, J 7,4Hz, SCH2C//3), 2,75-3,05 (2H, m, SC//2CH3), 3,89 (3H, s, NMc), 6,43 (IH, s, 5-H), 7,13 (IH, s, viniles-//), 7,65 (IH, s, pirazol- H), 7,82 (IH, s, pirazol-//). 13(a) művelet (5RS.6SR)- és (5RS.6RS) - (4 - Nitro - berni!) - 6 - [acetoxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 2 - (etil - szulfmil) - penem - 3 - karboxiláí [(119) számú termék] előállítása A 12(b) művelet szerint előállított diasztereomer keverékből 0,200 g-ot 20 ml diklór-metánban oldunk, 20 ml telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldatot rciegzünk fölé, és az így kapót? kát fázisú keveréket jégfürdőbe helyezzük, majd 0,092 g 3 - klór - perbenzoesav 5 ml diklór-metánnal készült oldatát erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük. A keverést a jégfürdő hőmérsékletén 15 percig folytatjuk, utána a szerves fázist elkülönítjük, konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban Icpároljuk, és a maradékot 2 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra etilacetát és diklór-metán olyan gradiens-sorozatú elegyeit használjuk, amelyek azetil-acetátotO%-tól 50%íg terjedő mennyiségben tartalmazzák. így 0,100 g hozammal fehér, habszerű alakban kapjuk a (119) számú cím szerinti szulfoxidot, amely izomerek keveréke. vmBJ (CH2CI2) 1801, 1740, 1708, 1610 cm“1. 13(b) művelet (5RS.6SR)- és (5RS.6RS) - (4 - Nitro - benzil)- 6 - [acél - oxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 2 - (2 - hidroxi - etil - tio) - penem - 3 - karboxiláí [(120) számú termék] előállítása 0,100 g 13(a) művelet szerint előállított (119) számú izomer keveréket és 0,031 g 2 - merkapto - etanoll 10 ml száraz ccetonitrilbcn oldunk, és argonatmoszférában — 40 °C-ra lnítjük, majd keverés közben 0,026 g diizopropil - etil - amin 2 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá, és utána a keverést 30 percig -40°C hőmérsékleten folytatjuk. Ekkor etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist rendre 5’fans citromsavoldattal, telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal, konyhasóoldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 2 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra etilacetát és diklór-metán olyan gradiens-sorozatú elegyed használjuk, amelyek az etil-acetátot 0%-tól 50%ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. így 0,080 g hozammal kapjuk a (120) számú cím szerinti terméket, amely az NMR-szinkép alapján az (5RS,6SR)- és az (5RS,6RS)-izomerek megközelítőleg 5 :2 arányú keveréke, (CH2C12) 3600, 1798, 1741, 1698, 1609, 1527 cm“1, Sppm (CDC!3) inter alia 2,05(s, COMc a kisebb mennyiségű izomerben) és 2,07 (s, COMe a nagyobb mennyiségű izomerben) (3H), 3,05 — 3,35 (2H, m, S CH2), 3,8-4,0 (5H, m, C//2OH + NA/e), 4,24 (dd, J 1,3 és 6,5 Hz, 6-H a nagyobb mennyiségű izomerben) és 4,52 (dd, J 3,9 és 11,0 Hz, 6-H a kisebb mennyiségű izomerben) (IH), 5,23 (IH, d, J 13,6 Hz, C02C//a), 5,44 (IH, d, 713,8Hz, C02C//b), 5,65 (d. J J,3Hz, 5-H a nagyobb mennyiségű izomerben) és 5,82 (d, J 3,6 Hz, 5-H a kisebb menynyiségű izomerben) (IH), 6,19 (d, J 6,4 Hz, 8-H a nagyobb mennyiségű izomerben) és 6,20 (d, / 11,1 Hz, 8-H a kisebb mennyiségű izomerben) (IH), 7,4-7,7 (4H, m, pirazoi- H+ aromás-H), 8,22 (2H, d, J 8,5 Hz, aromás-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27 t
