197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
49 197 113 50 0,069 g 11(c) művelet szerint készült (112) számú penemszármazék 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában - 40 °C-ra hűtjük, keverés közben 0,054 g 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - én 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezután az oldathoz etil-acetátot adunk, és rendre 5%-os citromsavoldattal, konyhasóoldattal, telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal és ismét konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 4 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást olyan etil-acetát diklórmetán elegyekkel végezzük, amelyekben az etil-acetát mennyiségét fokozatosan 0%-ról 50%-ra növeljük, így dietil-éterrel való alapos átdolgozás után halványsárga, szilárd termék alakjában 0,037 g cím szerinti (113) számú vegyületet kapunk. K,.x (CHjCN) 300 nm (£33099), vm,x (KBr) 3311, 1772, 1701, 1682, 1604, 1568, 1550, 1516 cm-1, 5ppm (d - DMF) 3,97 (3H, s, NAÍe). 4,78 (2H, ABq, CH2OH), 5,38 (1H, d, 714,0Hz, C02C//a), 5,54 (1H, d, J 14,0Hz, C02CHb), 6,05 (1H, széles sáv, OH), 6,67 (1H, d, J 0,8Hz, 5-H), 7,28 (1H, s, viniles H), 7,80 (1H, s, pirazolt-H), 7,84 (2H, d, J 8,7Hz, aromás H), 8,17 (1H, s, pirazol-H), 8,30 (2H, d, J 8.7Hz, aromás H). Elemzés: C19H16N406S számított: 428.0791 talált: M+ 428.0793. 11(b) példa (5RS) - 2 - (Hidroxi - metil) - (Z) - 6 - f(I - metil - 4 - pirazolil) - metilén] - penem - 3 - karbonsav [(114) számú vegyidet) előállítása 0,020 g 11(a) példa szerint előállított (113) számú észtert 15 ml 30%-os vizes 1,4-dioxánban okiunk, és 0,040 g 5%-os csontszencs palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson egy órán át hidrogénezzük. Ezután a szuszpenziót kovaföldön szűrjük, és a kovaföldet vízzel alaposan átmossuk. A szürlctct vákuumban kis térfogatra lömenyítjük, utána Biogel P-2 oszlopon kromatografáljuk, és az eluálásra vizet használunk. A frakciókat UV-abszorpcióval vizsgáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. Az igy kapott oldatot liofilizálva 0,011 g hozammal halványsárga, szilárd termék alakjában kapjuk a (114) számú cím szerinti nátriumsót. K** (H20) 295 nm (e 21,563), vm>x(KBr) 3217, 1746, 1677, 1603, 1580, 1551 cm-1 öppm (D20) 3,90 (3H, s, NMe), 4,52 (1H, d, J 15,0Hz, CtfaOH), 4,75 (1H, d, C//bOH), 6,41 (1H, s, 5-H), 7,16 (1H, s, viniles H), 7,67 (1H, s, pirazol-H), 7,83 (1H, s, pirazol-H). (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 4 - [(etil - tio) - do- karbonil - tio] - 1 - [ 1 - (4 - nitro - benzil) - oxi- karbonil - 1 - trifenilfoszforanilidén - metilI ■ azetidin - 2 - on [(115) számú termék] előállítása 1,10 g 2(e) művelet szerint előállított (18) számú ez'rtsó és 100 ml száraz diklór-metán szuszpenziójáho; -éghűlés és keverés közben előbb 0,315 ml piridinl najd utána 5 ml diklór-metánban oldott 0,39? g etil • (ditio - klór - formiát)-ol adunk. Az így kapót, oldati szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd i ovaföldön megszűrjük. A szűrletet rendre 5%os citnmsavoldattal, telített nátrium - hidrogén - karbon,' - oldattal, konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes r.vgnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert váke imban lepároljuk, és a maradékot 30 g szilikagélei kromatografáljuk. Az eluálásra etilacetát és h' :án olyan elegyeit használjuk, amelyek fokozatosan 50%-tól 100%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák ,iz etil-acetát komponenst. így 0,810 g hozammal ha’ványsárga hab alakjában kapjuk a cím szerinti (115) terméket, v„mx (C112C12) 1762, 1738 (vállasodás), 1623, 1608, 1520 cm’1. 12(a) művelet 12(b) művelet (5RS.6SR)- és (5RS.6SR) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 2 - elit - tio) - penem - 3 - karboxilát [(116) számú termék] előállítása 0,810 g 12(a) művelet szerint előállított (115) számú foszforán és 800 ml száraz xilollal készült oldatát 11 órán át visszafolyató hűtő alatt argonatmoszférában, 0,060 g hidrokinon jelenlétében forraljuk. Lehűtés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és az így kapott nyers terméket 30 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezve halványsárga, olajszerű termék formájában 0,310 g hozammal enyhén szennyezett terméket kapunk, amelyet 15 g szilikagélen ismételten kromatografálunk. Az eluálást gradiens-sorban olyan etil-acetátot és diklór-mctánl tartalmazó elcgyckkel végezzük, amelyek az etil-acetátot 0%-tól 20%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák. így 0,261 g hozammal kapjuk a (116) számú cím szerinti terméket, amely mcgközclitőlcg 3 : 1 arányú keveréke az (5RS.6SR)- és az (5RS,6RS)-diasztcreomereknek. (Ez az arány az NMR-szinképből adódik.) Lmax (EtOH) 337, 260 nm, vm„, (CH2C12) 1792, 1740, 1695 1605, 1521 cm-1, öppm (CDC13) inter alia 1,39 (3H, t, CH2CH3), 2,05 (a kisebb mennyiségű izomer) és 2,08 (a nagyobb mennyiségű izomer) (3H, s, COC//3). 3,88 (a nagyobb mennyiségű izomer) és 3,91 (a kisebb menynyiségű izomer) (3H, s, NC//3), 4,23 (dd, J 1,5 és 6,6 Hz, 6-H a nagyobb mennyiségű izomerben) és 4,51 (dd, J 4,0 és 11,1 Hz, 6-H a kisebb mennyiségű izomerben) (1H), 5,24 (1H, d, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
