197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
47 197 013 48 10(a) példa (5RS) - (4 - Nitro - henzil) - (Z) - 6 - [(1 - metil - 1,2,4 ~ triazol -3 - il) - metilén) - penem- 3 - karboxilät [(108) számú vegyidet] előállítása 0,78 g 10(i) művelet szerint előállított (107) számú penemszármazékot az 1(a) példában leírt módon 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]undec - 7 - én - nel kezelünk, azonban 15 perces -40 °C hőmérsékleten végzett reakció után a reakcióclcgyet szűrjük. A csapadékot hideg diklór-metánnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 0,45 g (66%) hozamai kapjuk a (108) számú dm szerinti penem-származékot sárga, szilárd anyag alakjában, op.: 197 °C (bomlás közben). XmBK (CHCl3/EtOH) 272 (Em 21,426) és 311 nm vmax (KBr) 1781 és 1716 cm-1, öppm (CDClj) 3,97 (3H, s), 5,29 és 5,46 (2H, ABq, J 13,6 Hz), 6,58 (1H, d, J 0,98Hz), 7,12 (1H, s), 7,38 (1H, s) 7,63 és 8,25 (4H, AA’BB’, J 8,8 Hz) és 8,06 (1H, s). I 10(b) példa (5RS) - (Z) - 6 - [(1 - Metil - 1,2,4 - triazol- 3 - il) - metilén] - penem - 3 - karbonsav- nátriumsó [(109) számú vegyidet] előállítása 0,1 g 10(a) példa szerint előállított (108) számú penem-észtert az 1(b) példában leírt módon hidrogénezve 27 mg (32 %) hozammal kapjuk a cím szerinti (109) számú nátriumsót, amely liofilizálás után sárga, szilárd termék. (H20) 274 (Em 11,154) és 375 nm (Em 1,029) vmax (KBr) 1755 és 1600 cm-1, 5ppm (D20) 3,95 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,06 (IH, s), 7,1 (1H, s) és 8,39 (1H, s). 11(a) művelet (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 4 - (tercier - butil - difenil- szilil - oxi - acetil - tio) - 1 - [I - (4 - nitro - benzil) - oxi - karbonil - I - trifenil - foszforanilidén - metil] - azelidin - 2 - on [(110) számú termék] előállítása 0,400 g 2(e) művelet szerint előállított (18) számú ezüstsót 25 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és jégfürdőben való hűtés és keverés közben 114 pml piridint, majd 0,509 g (tercier - butil - difenil - szilil - oxi) - acetil kloridot (lásd az 0 120 613 A számú európai közrcbocsátási iratot) adunk hozzá 5 ml diklór-metánnal készült oldatban. A keverést jéggel való hűtés közben 20 percig folytatjuk, utána a szuszpenziót kovaföldön megszűrjük, és a szüredéket etilacetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet rendre 1 n sósavoldattal, konyhasóoldattal, telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal, majd ismét konyhasóoldattal mossuk, és utána vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálásra 50-100% etii-acetátot tatrtalmazó etil-acetát hexán elegyeket használunk, gradiens sor szerint. így 0,228 g hozammal kapjuk a (110) számú cim szerinti veg/ülctct színtelen olaj alakjában, vm„x (CH2Ck2) 1760, 1695, 1625, 1608 cm '. 11(b) művelet (5RS.6SR) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxí - (l - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 2 - (tercier - butil- difenil - szilil - oxi - metil) - penem - 3 - karboxilát [(111) számú termék] előállítása 0,228 g 11(a) művelet szerint előállított (110) számú foszforán és 100 ml száraz toluol oldatát argonatmoszférában visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk, utána lehűtjük, az oldószert vákuumban lcdesztilláljuk, és a maradékot 6 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyével végezve a (111) számú cím szerinti terméket 0,142 g hozammal kapjuk, vmax (CH2C12) 1792, 1735, 1712, 1608 cm-1. 11(c) művelet (5RS,6SR) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxí - (1 - metil - 4 - pirazolil) - metil] - 2 - (hidroxi - metil) - penem - 3 - karboxilát [(112) számú termék] előállítása 0,142 g 11(b) művelet szerint clőállitott (111) számú szilil-étert 25 ml száraz letrahidrofuránban oldunk, jégbe hűtjük, keverés közben 35 mg jégecetet és 255 pl 1 mólos tetrahidrofurános tetra(n - butil) - ammonium - fluorid - oldatot adunk hozzá, és az oldatot a jégfürdő hőmérsékletén 30 percig keverjük. Ekkor etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist rendre konyhasóoldattal, telített nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal és konyhasóoldattal kirázzuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 6 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást olyan etil-acetát hexán elcgyckkcl végezzük, amelyben az etil-acetát mennyiségét fokozatosan 75%-ró! 100%-ra növeljük. így dietil-éterrel való alapos átdolgozás után fehér, szilárd termék formájában 0,074 g hozammal kapjuk a cím szerinti (112) számú anyagot (CH3CN) 318 nm (e 8581), 265 nm (e 10858), vm„ (KBr) 1784, 1726, 1700, 1604 1573, 1522 cm“’, 5ppm (d-DMF) 2,06 (3H, s, CO Me), 3,88 (s, NAfe), 4,54 (1H, dd, Jl ,9 és 5,9Hz, 6 -11), 4.77 (2H. széles, s, C//2OH), 5,35 (1H, d, J14,2Hz, C02S/fa), 5,49 (1H, d, / 14,1 Hz, C02CHb), 5,74 (1H, d, J 1,7Hz, 5-H), 6,08 (1H, széles sáv, OH), 6,21 (1H, d, J 5.9 Hz, 8-H), 7,56 (1H, s, pirazol-H), 7.78 (2H, d, J 8,7Hz, aromás H). 7,86 (1H, s, pirazol-H), 8,29 (2H, d, J 8,8Hz, aromás H). 11(a) példa (5RS) - (4 - Nitro - benzil) - 2 - (hidroxi - metil)- (Z) - 6 - [(1 - metil - 4 - pirazolil) ~ metilcn]- penem - 3 - karboxilát [(113) számú vegyidet] előállítása 25 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
