197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
43 197 013 44 (3RS.4SR) - 3 - [Acetoxi - (5 - nictil - 1,2,4 - oxadiazol - 3- il) - metil] - 1 - [1 - (4 - nitro- benzil) - oxi - karbonil - 1 - trifenil - foszforaiul idén - metil J - 4 - (trilH - tio) - azetidin - 2 - on - 4 - tiol - ezüst só [(96 számú termék] előállítása 570 mg 9(e) művelet szerint előállított (95) számú foszforánt az 1(e) műveletbe leírtak szerint kezelve 511 mg (91 %) hozammal kapjuk a cím szerinti (96) számú ezüstsót. 9(f) művelet 9(g) művelet (5RS.6SR) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [acetoxi - (5 - metil - 1,2,4 - oxadiazol - 3 - il) - metil] - penem - 3 - karboxilát [(97) számú termék] előállítása 511 mg 9(f) művelet szerint előállított (96) ezüstsóval az 1 (f) műveletben leírt módszer szerint eljárva 53 mg (66 %) hozammal jutunk a (97) számú cím szerinti penemszármazékhoz, amely etil-acetát cs hexán elegyéből lemezes formában kristályosodik, op.: 147- 149 °C. 7.max (2% CHCl3/EtOH) 314 nm (Em 7646), 260 nm (Em 13128). vmax (KBr) 1789, 1753, 1715 cm-1; 5ppm (CDCLj) 2,1 (3H, s); 2,61 (3H, s); 4,46 (1H, d,d,d, 73, 8Hz, 2,2 Hz, 0,8Hz); 5,27 és 5,41 (2H, ABq, 713,5); 5,98 (1H, d, 71,9Hz); 6,37 (1H, d, 73,7); 7,52 (1H, d, J0,8); 7,58 (2H, d, 78, 8Hz); 8,23 (2H, d, J8,7). Elemzés: Ci9H26N408S számított: C 49,6; H 3,5; N 12,2; S 7,0% talált; C 49,5; H 3,4; N 12,1; S 6,7%. 9(a) példa (5RS) - (4 - Nitro - benzil) - (Z) - 6 - (5 - metil - 1,2,4 - oxadiazol - 3 - il - me lilén) - penem - 3 - karboxilát [(98) számú vegyület] előállítása Az j (a) példában leírt módszer szerint 115 mg 9 (g) művelet szerint előállított (97) számú penemszármazékból 99 mg (100%) hozammal kapjuk a (98) számú cím szerinti penemszármazékot, amely etil-acetát és hexán Hegyéből mikroszkopikus nagyságú tűk formájában kristályosodik, op.: 165- 168 °C. Xmax (2% CHClj/EtOH) 303 nm (Em 10915), 243 nm (Em 22954) őppm (CDC13) 2,64 (3H, s); 5,29 és 5,44 (2H, Abq, 713,5Hz) + 6,58 (lH,d, 76,9Hz); 7,10 (1H, d, J 1,1 Hz); 7,40 (1H, s); 7,61 (2H, d, 78,6Hz); 8,23 (2H, d, 78,8Hz). Elemzés: C17H13N406S számított: C 50,9; H 3,3; N 14,0; S 8,0%; talált: C 51,0; H 3,1; N 13,8; S 7,8%. (5RS) - (Z) - 6 - (5 - Metil - 1,2,4 - oxadiazol - 3 - il - metilén) - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó [(99) számú vegyület] előállítása A 9(a) példában leírt 30 módszer szerint hidrogénezve 10 mg (48%) hozammal kapjuk a cím szerinti (99) számú nátriumsót, amely liofilizálás után na rancsszinű, szilárd anyag. (H20) 290 nm (Em 5,300), 240 (14,400); 5ppm (D20) 2,63 (3H, s); 6,62 (1H, d, J0,6Hz); 7,11 (1H, s); 7,14 (1H, d, J0,7 Hz). 9(b) példa 10(a) művelet 1,2,4 - Triazol - 3 - karbonsav - etil - észter - hidroklorid előállítása 16 g 1,2,4 - triazol - 3 - karbonsavat [G. I. Chipcn ás V. Ya Grinshtein: Him. Geterocikl. Szoed. 1, 420 (1965)] 400 ml etanollal feloldunk, és sósavgázza! telítjük. A telítés során a túlhevülés elkerülés céljábó: jégfürdőben hűljük. Az így kapott cicgyct három napon ál keverjük, majd a kicsapódott terméket szűrjük, hideg etanollal, majd dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 12 g (48%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, vmax (Nujol/Mull) 1754 10(b) művelet 1 - Metil - 1,2,4 - triazol - 3 - karbonsav - etil - észter előállítása 10 g 10(a) művelet szerint előállított észier-hidro xlorid 30 ml etanollal készült oldatát 2,6 g fémnátri um etanollal készült oldatához csepegtetjük, utána az elegyet egy órán át keverjük, majd 16 g metil - jodido; idunk hozzá, ismét 24 órán át keverjük, s utána bepároljuk. A maradékot etanol és víz 1 : 1 arányú tőrre Hegyében felvesszük, és Amberlite 1RA —410 (Cl) oszlopon vezetjük át. A frakciókat egyesítjük és bepa óljuk. A maradékot forró etil-acetáttal extraháljuk, ás szűrjük. A cím szerinti termék az etil-acetátböl ki kristályosodik, a hozam 4,3 g (49%), op.: 115 °C. 5ppm (CDCLj) 1,43 (3H, t, J 7Hz), 4,03 (3H, s), 4,4. (2H, q, J 7Hz) és 8,19 (1H, s). 10(c) művelet 1 - (tercier - Butil - dimetil - szili!) - 3 - [ (1 - metil - 1,2,4 - triazol - 3 - il) - karbonil) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [ (99a) - számú termék] előállítása A 4(a) műveletben leírt módszer szerint 10,74 g (1) számú 1 - (tercier - butil - dimetil - szilil) - 4 - (triti! - tio) - azetidin - 2 - ont 2,79 g 1 - metil - 1,2,4 - triazoi - 3 - karbonsav - etil - észter körülbelül 20 ml forró tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatva 8,7? 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
