197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
37 197 013 38 (2H, d, 7 8,7Hz), 7,78 (1H, s), 8,24 (2H, d, 78,7Hz); Elemzés: C,Hl!,,N,SOfl számított; C 54,1; H 3,3; N 10,5; S 8,0%. talált: C 54,1; H 3,2; N 10,6; S 7,6%. A nagyobb polaritású frakció tartalmazza a cím szerinti (77) számú penemszármazék (E)-izomerjét, amelyet 17 mg (3%) hozammal kapunk. vmax(KBr) 1777, 1710 cm" 5ppm (CDCI3) 2,49 (3H, s), 5,30 és 5,45 (2H, ABq, 713,5Hz), 6,45 (1H, s), 6,57 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,61 (2H, d, 78,6Hz), 8,25 (2H, d, 78,7Hz), 8,68 (1H, d, 70,6Hz). 7(b) példa (5RS) - (4 - Nitro - benzil) - 6 - [(2 - metil - 4 - oxazolil) - metilén] - penem - 3 - karboxilát [(77) számú vegyidet] előállítása 85 mg 7(g) műveletből származó (76) számú A izomer penemszármazékot az 1(a) példában leírtak szerint kezelve a (77) számú cím szerinti penemszármazék 27 mg (Z)-izomerjét és 26 mg (E)-izomerjét kapjuk. Ezek a vegyületek azonosak a 7(a) példa szerint készült vegyüietekkel. 7(c) példa (5RS) - (Z) - 6- [(2 - Metil - 4 - oxazolil)- metilén] - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó [(78) számú vegyidet] előállítása 100 mg 7(a) példa szerint előállított (77) számú (Z) - penem - észtert az 1(b) példában leírtak szerint hidrogénezve 49 mg (69%) hozammal kapjuk a (78) számú cím szerinti nátriumsót, amely liofilizálás után sárga, szilárd termék. kmnt (H20) 286 nm (Em 20,000); 5ppm (D20) 2,47 (3H, s), 6,64 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, s), 8,06 (1H, s). 8(a) művelet (3RS, 4SR) - 1 - (tercier - Butil - dimetil - szili!) ~ 3 - (1 - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il - karbonil) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(79) számú termék] előállítása 1,8 ml (12,4 mmól) diizopropil-amin és 80 ml száraz tetrahidrofurán ^ elegyéhez argonatmoszférában 30 C hőmérsékleten 7,3 ml 1,7 mólos hexános n - butil - lítium oldatot (12,4 mmól) csepegtetünk, 15 perc múlva a reakcióelegyet - 70 °C-ra hűtjük, és 4,59 g (10 mmól) (1) számú azetidinonszármazék 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. További 15 perc elmúltával az így kapott rózsaszínű oldat alól a hutőfurdőt eltávolítjuk, és egyszerre hozzáadjuk 1,75 g (12,4 mmól) 1 - metil - 1,2,3 - triazol -4 - karbonsav - metil - észter [amelyet métilpropiolátból feleslegben vett metil-aziddal állítunk eső, op.: 161 °C; irodalmi op.: 159—161 °C; T. C. 20 Thurber és L. D. Townsend: J. Org. Chem. 4 1041 (1976)1100 ml tclrahidrofuránnal készült olda'ft. Néhány perc múlva n reakcióelegyet ismét hűtő ’irdőbe helyezzük, 10 perc múlva telített ammonium klorid - oldattal elbontjuk, és a 3(a) műveletben le'nak szerint feldolgozzuk. így 4,7 g (83%) hozamm i kapjuk a cím szerinti (79) számú azetidinonszá:tiazékot, amely etil-acetát és hexán elegyéből lemezek ormájában kristályosodik, op.: 170—171 °C. vm,x (CH2C12) 1745, 1680 cm-1; Sppm (CDCI3) aMe2Si jeleit kivéve, amcí'eket a TMS elfed 0,98 (9H, s), 4,<K (3H. s), 4,80 (1H, d, Jl,5Hz), 5,01 (1H. d, /1,5Hz), 7,02-7,65 (15H, n), ,89 (1H, s). Elemzés: C32H3fiN402SSi számított: C 67,6; H 6,3; N 9,9; S 5,6%; talált: C 67,5; H 6,3; N 9,7; S 5,5%. 8(b) művelet (3RS, 4SR) - l - (tercier - Butil - dimetil - szili >- 3 - [Itidroxi - (I - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - i\- metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on[(8( számú termék] előállítása 4,8 g (8,45 mmól) 8(a) művelet szerint készült (79) számú ketont a 4(b) műveletben leírtak szerint 642 mg (16,90 mmól) nátrium - [letrahidrido - borát]-tal kezelve két frakciót kapunk. A kisebb polaritású frakció tartalmazza a cím szerinti (80) számú azetidinonszármazék egyik transz-izomerjét („A” izomer), amelyet 1,12 g (23%) hozammal kapunk, és etil-acetátból pálcikák alakjában kristályosodik, op.: 221 — 222 °C. vmax (CH2C12) 3600-3500, 1740 cm-1 8ppm (CDCI3) 0,30 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,94 (1H, d 74,1 Hz), 3,34 (1H, széles s) 3,84 (1H, széles s, d-tá alakul, Jl,7Hz besugárzás során 51,94) 4,01 (3H, s), 4,54 (1H, d, J1,7Hz), 7,18- 7,49 (l5H, m), 7.90 (III, s). Elemzés: C2H38N402SSi számított: C 67,4; H 6,7; N 9,8; S 5,6%; talált: C 67,4; H 6,8; N 9,6; S 5,4%. A nagyobb polaritású frakció tartalmazza a cím szerinti (80) számú azetidinonszármazék másik transzizomerjét („B” izomer), amelyet 3,01 g (62%) hozammal kapunk. vmox (CH2C12) 3600-3400, 1735 cnT1; 5ppm (CDCl3) -0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,78 (9H, s), 2,57 (1H, d, ./8,5Hz), 3,62 (1H, dd, /1,6, 5,9Hz), 3,97 (3H, s), 4,10 (1H, dd, 76,0, 8,5Hz), 4,46 (1H, d, 71,7Hz), 7,15-7,58 (16H, m). 8(c) művelet (3RS, 4SR) - 3 - [Hidroxi - (1 - metil - 1,2,3 - triazol - 4 - il) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2- on [(81) számú termék] előállítása 3,01 g 8(b) művelet szerint előállított B izomer alkoholt a 2(b) műveletben leírtak szerint kezelve 2,27 g (94%) hozammal kapjuk a cím szerinti (81) számú azetidinonszármazékot. vn„ (CH2C12) 3600-3400, 1765 cnT1; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
