197013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5-heterociklusos)-metilén-peném-származékok előállítására
23 197 013 24 (1H, d, J 13,6Hz), 6,64 (1H, d, Jl.lHz); 7,00 (1H, d, Jl.iHz); 7,37 (IH, s) 7,40 (IH, s); 7,61 és 7,65 (2H, aromás); 8,22 és 8,26 (2H, aromás). A II izomert [(E)-izomer] 12 mg hozammal kapjuk, Rrértéke 0,2. (EtOH) 260 nm (Em 13,900); vm„ (CHClj) 1760, 1720, 1670 gyenge cm"1; 5ppm CDClj) 2,73 (3H, s); 5,30 (IH, d, J 13,5Hz); 5,47 (IH, d, J13,5Hz); 6,46 (IH, s); 6,87 (IH, s); 7,45 (IH, s); 7,60-7,64 (2H, m, aromás); 8,2-8,3 (2H, m, aromás). 3(b) példa (ŐRS) - (Z) - 6 - ((2 - Metil - 4 - liazofil)- meti/én j - pencm - 3 - karbonsav - nálriumsó f(3l) számú vegyidet] előállítása A 3(a) példa szerint előállított 418 mg (3) számú (Z) - penem - észtert 40 ml 20%-os víz-dioxán oldatban 505 mg 5%-os csonlszenes palládium jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint 45 perc múlva kiindulási észter nincs jelen; ekkor az oldalhoz 1 egyenértéksúlynyi nátrium - hidrogén - karbonát vizes oldatát adjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott sárga, gumiszerü terméket Biogel P2 oszlopon vezetjük át, az eluálásra vizet használunk. Liofilizálás után sárga, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti (31) számú vcgyülctct 21% hozammal. Xm„ (H,0) 295 nm (Em 23,300); vm„ (KBr) 1752, 1676 w, 1601 cm"1; 5ppm (DaO) 2,71 (3H, s); 6,65 (IH, s); 7,02 (IH, s); 7,13 (IH, s); 7,69 (IH, s). 4(a) művelet (3RS.4SR) - l - (tercier - Butit - dimclil - szili!)- 3 - (3 - izoxazolil - karbonil) - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [ (32) számú termék] előállítása 0,18 ml (1,24 mmól) diizopropil-amin 8 ml száraz íetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszíérában -30°C-on 0,75 ml 1,66 mólos n - butil - ítium hexános oldatát (1,24 mmói) csepegtetjük, és 15 perc múlva a reakcióelegyet — 70°C-ra hűtve 8 ml -etrahidrofuránban oldott 459 mg (1 mmól) (1) számú azelidinonszármazékot adagolunk hozzá. További 15 perc elmúltával a rózsaszínű oldathoz I ml tetrahidro'uránban oldott 175 mg (1,24 mmól) 3 - (etoxi - karbonil) - izoxazolt [R. G. Micetich; Can. J. Chem. 48,467 (1970)1 adunk, újabb 10 perc múlva a reakcióelegyet telített ammonium - klorid - oldattal elbontjuk, és a 3(a) műveletben leírtak szerint feldolgozzuk, így 426 mg (11%) hozammal kapjuk a cím szerinti (32) számú azetidinont, amely hexánból átkristályoítva lemezek formájában válik ki, op.: 152—154 °C. (CH2C12) 1750, 1695 cm'1; íppm (CDC13) (kivéve a TMS által elfedett Afe2Si jeleket) 0,98 (9H, s), 4,69 (IH, d, 72,0Hz), 4,96 (IH, d, 72,0Hz), 6,53 (lH,d,7l,5Hz), 6,96- 7,58 (15H,m), 8,38 (IH, d, 71,5Hz). Elemzés: C32H3llN203SSi számított: C 69,3; H 6,1; N 5,1; S 5,8%. talált: C 69,3; H 6,4; N 5,1; S 5,6%. 4(b) művelet (3RS.4SR) - I - (tercier - Butil - dimetil - szilit)- 3 - [Itidroxi - (3 - izoxazolil) - metil] - 4 - (tritil- tio) - azetidin - 2 - on [(33) - számú termék] előállítása 3,24 g (5,86 mmól) (a) művelet szerint előállított (32) jelű keton 30 ml tetrahidrofuránnal és 30 ml etanolla! készült oldatához 0 "C-on argonatmoszférában 67 mg (1,76 mmól) nátrium - [tetrahidrido - borát)-ol adagolunk. Ezután 45 perccel további 34 mg nátrium - [tetrahidrido - borál]-ot teszünk hozzá, és 15 perc múlva a reakcióelegyet telített ammonium - klorid - oldattal elbontjuk. A feldolgozást a 3(b) művelet szerint végezve két frakciót kapunk. A kisebb polaritású frakció tartalmazza a (33) számú cím szerinti termék transz-izoinerjét („A”izomer), amelyet 769 mg (23%) hozammal kapunk, etil-acetát és hexán elegyéből lemezek formájában kristályosodik, op.: 203 ”C. vm„ (CH2C12) 3650-3450, 1745 cm'1; 5ppm (CDC13) (kivéve azokat az Me2Si csoportokat, amelyeket a TMS jele elfed) 0,96 (9H, s), 2,20 (IH, széles s, kicserélhető), 3,36 (IH, dd, 72, 3Hz), 3,84 (IH, széles s, d-tá egyesül, 73Hz), D20-val elcserélve), 4,51 (IH, d, 72Hz), 6,49 (1H, d, 71,5Hz), 7,07 - 7,60 (15H, m), 8,19 (IH, d, 71,5Hz). Elemzés: C32H16N203SSi számított: C 69,1; H 6,5; N 5,0; S 5,8%. talált: C 69,1; H 6,7; N 5,1; S 5,7%. A nagyobb polaritású frakció tartalmazza a (33) számú cím szerinti termék másik transz-izomerjét („B” izomer), amelyet 2,10 g (65%) hozammal kapunk. vm„ (CH2C12) 3600-3300, 1755 cm'1 Sppm (CDC13) (kivéve azokat az Mc2Si csoportokat, amelyeket a TMS jele elfed) 0,80 (9H, s), 2,60 (IH, széles s, kicserélhető), 3,60 (IH, dd, 72, 5Hz), 3,94 (IH, széles d, d-tá egyesül, 7 5Hz D20-val cserélve), 4,26 (IH, d, 72Hz), 6,20 (IH, d, 72Hz), 7,04-7,56 (15H, m), 8,16 (IH, d 72Hz). (Talált: {M + Et2NH2]+ 630.) 4(c) művelet (3RS.4SR) - 3 - (Hidroxi - (3 - izoxazolil) - metil] - 4 - (tritil - tio) - azetidin - 2 - on [(34) számú termék ] előállítása 2,08 g (3,74 mmól) 4(b) művelet szerint előállított (33) számú B izomer alkoholt a 2(b) műveletben le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
