197012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dionok előállítására
1 197 012 2 *4) egy (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X, jelentése a már megadott és Ra jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — sav jelenlétében melegítenek, vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X, és Ra jelentése a már megadott — savasan hidratálnak, majd egy kapott (VII) általános képletű vegyületet — a képletben X, és Rajelentése a már megadott — bázissal ciklizálnak. A találmány tárgya űj eljárás spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-származékok előállítására. Ezek a vegyületek áldoz reduktáz gátló hatásüak és így alkalmasak a krónikus diabetikus szövődmények csökkentésére és megakadályozására. A találmányunk szerint előállított spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben X, jelentése halogénatom. Az (I) általános képletű spirokötésű pirrolidin- 2,5-dion-származékok aldóz-reduktáz-gátló hatásúak és így alkalmasak a krónikus diabetikus szövődmények, így a szürkehályog, az idegbetegség, a vesebaj és a retinopátia kezelésére (61-142 984. számú japán közrebocsátás-! irat, 4 593 092. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 61-142 984. számú japán közrebocsátási irat (a továbbiakban ismert eljárásnak nevezzük) szerint az (I) általános képletű vegy öleteket az a) reakcióvázlatuak megfelelően állítják elő. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyü'eteket ügy állítják elő, hogy a (Vili) általános képleíű vegyülethez — a képletben Xt jelentése a megadott - egy szervetlen cianidvegyületet adnak, majd a kapott vegyületet hidrogén-klorid jelenlétében intranolekulárisan cikiizáiják, s az így nyert intermediert avas közegben dekarboxilezik. Ennek az ismert eljárásnak a hátránya, hogy az (1) általános képletű vegyületeknek nagy mennyiségben történő előállításánál nagy mennyiségű szervetlen cimidvegyületet kell használni. Emellett drága berendezések szükségesek ahhoz, hogy a keletkező cianidfartalmú hulladékoknak a környezetszennyező határát megakadályozzák. A hídrogén-kloriddal való kezeléssel végrehajtott ' iklokondenzálási reakcióban a visszamaradó szervetlen cianidokból gázhalmazállapoté hidrogén-cianid keletkezik és ezért az eljárást nehéz biztonságosan lefolytatni. Az említett problémák miatt az (I) általános képletű vegyület ezzel az eljárással nem állítható lő nagy mennyiségben. A találmányunk célja biztonságos eljárás kidolgozása az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben szervetlen cianidokat nem alkalmazunk. A találmány szerinti új eljárásban az (1) általános képletű spirokötésű pirro!idin-2,5-dion-származékokat — a képletben X, jelentése halogénatom — "jbbféleképpen állítjuk elő. (VII) Az (I) általános képletű vegyületek X, szubsztitucnsének jelentésében a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket a b) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (111) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyeknek képletében Rajelentése rövid szénláncú alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű ciklusos aminokat kereskedelemben hozzáférhető dialkil-oxo-malonátokkal vagy ezek monohidrátjával kondenzáljuk, oldószerben, például egy alkánsavban. A (II) általános képletű vegyületek ismertek. Általában oldószerként ecetsavat alkalmazunk és a dietil-oxo-malonátot ekvivalensnyi menynyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. A reakciót 10—30 percig folytatjuk visszafolyatás közben. A kapott terméket szilárd vagy kristályos anyagként kapjuk, ha a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és semlegesítjük. Bár a termék izolálását és tisztítását oldószerből, így alkanolokból történő átkristályosftással elvégezhetjük, a terméket tisztítás nélkül, csak szárítva alkalmazzuk. A következő lépésben a (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyeknek képletben Xa jelentése halogénatom, úgy, hogy a (111) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoportot halogénatommal helyettesítjük. A halogénezést feleslegben alkalmazott moláris mennyiségű hidrogén halogenidekkel, tioníl-halogenidekkel vagy foszfor-halogenidekkel folytathatjuk le 20—120 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben vagy oldószer nélkül. A reakcióidő általában 1—5 óra. A terméket szilárd vagy kristályos anyagként nyerhetjük ki a reagens feleslegének illetve az oldószernek a lepárlása után, illetve bizonyos esetekben részletekben jégre való öntéssel. A terméket a szokásos oldószerekből, például alkanolokból vagy széntetrakloridból való átkristályosítással tisztíthatjuk, azonban felhasználhatjuk tisztítás nélkül is a következő lépésben, vízzel való mosás és szárítás után. Az ezt követő lépésben az (V) általános képletű vegyületet állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyület dehalogénezésével. A redukciót lefolytathatjuk palládium-szén jelenlétében végzett hidrogénezéssel megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, etilacetátban vagy etanolban, vagy lefolytathatjuk fém halogenidekkel, például cink-, ón-halogenidekkel ecetsavban vagy híg hidrogén-kloridban, vagy komp lex halogenidekkel, így például nátrium-bór-hidriddel vizes oldószerben 20—50 °C hőmérsékleten. Bizonyos esetekben az (V) általános képletű vegyülete-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
