197012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-kötésű pirrolidin-2,5-dionok előállítására
3 197 012 4 két előállíthatjuk aktív donor vegy öletekkel, így például dietil-malonáttal, etil-ciano-acetáttal vagy etilaceto-acetáttal való kezeléssel poláros oldószerben, így például dimetil-formamidban bázis jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületek előállításához a reduktív dehalogénezést előnyösen ionos jódvegyületekkel végezzük, így a kívánt terméket nagy kitermeléssel kapjuk. Ebben az esetben a redukciós eljárást 5—10-szeres moláris feleslegben alkalmazott mennyiségű vizes nátrium-jodid vagy kálium-jodidoldatnak az adagolásával folytatjuk le egy alkánsavban, majd a reakcióelegyhez telített vizes alkálifémszulfíd-oldatotadunk. A reakciót 15—30 percig folytat] uk, a kívánt termék ekkor általában víz adagolására kristályos anyagként válik ki. A terméket gyorsan kell tisztítani, mivel az enol alakká alakulhat át. A szokásos oldószerekből, például alkanoiból való átkristályosítást is lefolytathatunk, de előnyösen a terméket a következő lépés előtt nem kristályosítjuk át. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyületekhez halogén-acetonitrilt, így például klór-acetonitrilt vagy bróm-acetonitrilt adunk bázis jelenlétében. A bázis lehet alkálifém-alkoholát, alkálifém, alkálifém-hidrid vagy alkálifém-amid, előnyösen nátriuin-hidridet használunk dimetil-formamidban. A reakciót 20—80 *C hőmérsékleten folytatjuk le és a reakció 3—8 óra alatt zajlik le. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd megsavanyítjuk és oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk abban az esetben, ha vizes oldószert alkalmaztunk és így a kívánt termék viszkózus olajként vagy szilárd anyagként válik ki Ha nemvízes oldószert alkalmaztunk, a víz adagolása és savanyítás után közvetlenül extraháljuk a terméket. A visszamaradó szilárd anyagot ismert módon, például ciklohexánból vagy széntetrakloridból átkristályosíthatjuk. Az (I) általános képletű spirokötésű pirrolidin- 2,5-dion-származék végtermékeket úgy állítjuk elő a (VI) általános képletű vegyületekből, hogy ezeket 4—6 órán át egy alkánsavban, így ecetsavban visszafolyatás közben forraljuk, katalitikus mennyiségű kénsav vagy polifoszforsav jelenlétében. A reakciót lefolytathatjuk csak ecetsavban visszafolyatás és forralás közben, a reakciót előnyösen katalizátorként 2—20% mennyiségű tömény ícénsav-oldatnak vagy polifoszforsav-oldatnak az adagolásával folytatjuk le. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és így a kívánt terméket kristályos anyagként kapjuk meg. Ezzel az eljárással az (I) általános képletű vegyületeket nagy tisztaságban állíthatjuk elő oldószerből, például ecetsavból való átkristályosítás után. Az (I) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyületekből való előállítása előnyösebb, mint az ismert dekarboxilezési lépést tartalmazó eljárás. A (VI) általános képletű vegyületeknek az (1) általános képletű vegyületekké való átalakítását enyhébb reakciókörülmények között folytathatjuk le, mint az ismert eljárást. A (VII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületeknek tömény kénsav-oldattal való kezelésével állíthatjuk elő. Ezt a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le, a reakció 1—2 óra alatt megy végbe. A végterméket a reakcióelegynek fokozatosan jeges vízre való öntése után kristályos anyagként kvantitatív mennyiségben kapjuk A kapott terméket például alkanolokból történő átkristályosítással tisztíthatjuk, a terméket célszerűen átkristályosítás nélkül használjuk fel a következő lét>ésben. A kapott (VI1) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségű vizes fázisban, így például nát-ium- vagy kálium-hidroxidban, vagy ekvimoláris mennyiségű alkoholos alkálifém-hidroxid-oldatban oldjuk és így nagy kitermeléssel kapjuk az (1) általános képletű spirokötésű pirrolidin-2,5-dion-szármaíékokat. A reakció általában 20—60 perc alatt megy végbe. A reakcióelegyet hidegvízzel hígítjuk és megsavanyítjuk és így a kívánt terméket melléktermékek képződése nélkül kapjuk kristályos anyagként. Ez az eljárás előnyös az olyan vegyületek előállítására, amelyek instabil szubsztituenst tartalmaznak, mivel nincsen szükség melegítésre. * * A (111)—(VII) általános képletű vegyületek újak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a pirrolidingyűrű 3-ás helyzetében levő spiro szénatom mindig aszimmetrikus. Találmányunk magában foglalja a rácéin és az optikailag aktív alakoknak az előállítását is. A találmányunk szerinti eljárás iparilag is jól megvalósítható, nem szükséges szervetlen cianidokat alkalmazni. A találmány szerinti eljárás emellett előnyös az ismert eljáráshoz képest annyiban is, hogy az eljárás rövidebb és a végterméket nagyobb kitermeléssel szolgáltatja. Különösen a legutolsó lépés egyszerűbb, mivel nem szükséges dekarboxilezést végrehajtani. Az említett második eljárással előnyösen állíthatunk elő rendkívül nagytisztaságú termékeket jó kitermeléssel a mellékreakciók egyidejű szabályozása mellett, enyhe reakciókörülmények között, melegítés nélkül. Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be anélkül azonban, hogy azt a példákban bemutatottakra korlátoznánk. 1. példa Etil - 8 - klór - 2,3 - dihidro - 6 - hidroxi - 5 - oxo - pirrolo{l, 2,3 - de] -1,4 - benzoxazin - 6- karboxildt előállítása [(III) általános képletű vegyidet] 7 - Klór - 3,4 - dihidro - 2H - 1,4 - benzoxazint (61- 152 984. számú japán közrebocsátási irat, 4 593 092. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ) (19,77 g, 0,116 mól) feloldunk 74 m! ecetsavban és az oldathoz hozzácsepegtetünk 20,2 g (0,116 mól) dietíl-oxo-mafonátot szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet 500 ml jégbe öntjük, majd a kapott oldathoz ammónium-karbonátot adunk. Az így kapott kristályos szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így halványsárga port kapunk kvantitatív kitermeléssel. Etanolból való átkris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
