197011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo- és triazolo-1,4-benzodiazepinek előállítására
9 197 011 10 Vegyület (k) 0) (m) (la) általános képletű vegyületek (R, jelentése metilcsoport, R2 jelentése 2-klór-fenil-csoport) A B R (8-helyzetben) N N-o-ch2-r3 — c6h, (Ib) általános képletű vegyületek Vegyület A B R R. ' Hr H, (0 N N-o-ch2-ch2-n y> ch3 2—Cl—C6H* H Az (la), illetve (lb) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk helyileg, vagy adhatjuk orálisan bőrön át, parenterálisan vagy inhalálással. Az itt tárgyalt vegyületek különböző gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra, amikor 35 is lényegében a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozó hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, a hatásos adagot tartalmazó drazsé, kapszula, ostya, por, oldat, szuszpenzió, kúp, inhalációs aeroszol, kenőcs, emulzió vagy szirup formában kikészítjük. A 40 találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa orális alkalmazás esetén 1 és 50, előnyösen 3 és 20 mg között, intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén 0,01 és 50, előnyösen 0,1 és 10 mg között van. Az inhalációs oldat 0,01—1,0 előnyösen 0,1—0,5% ható- 45 anyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük: 1. példa 50 8 - (2 - Imidazolin - 2 - il) - 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - 4H - fl,2,4]triazolol4,3 - a] [l,4]benzodiazepin 3,5 g (11 mól) 8 - ciano - 6 - (2 - klór - feni!) - 1 - 55 metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a] [l,4]benzodiazepint és 7 g 30%-os sósavas etanolt a nedvesség kizárásával 6 napon át hűtőszekrényben állni hagyunk, úgy, hogy időnként a szuszpenziót alaposan felrázzuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a 60 nyers imidsav-észter-hidrokloridot közvetlenül továbbreagálta tjük. A maradékhoz 6 g (0,1 mól) etiléndiamint adunk és az elegyet 3 órán át 80 "C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk és vízzel többször kimossuk, majd a 65 szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 186—189 °C. A kiindulási vegyületet az alábbi módszerrel állítjuk elő: N - acetil - 2 - (2 - klór - benzoíl) - 4 - metil - anilinből kiindulva az 1,3 - dihidro - 5 - fenil - 7 - (metoxi - karboni!) - 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on előállítására közölt eljárással analóg módon [Stembach és munkatársai, Helv. Chim. Acta 186, 1720 (1969)] kapunk 1,3- dihidro - 5 - (2 - klór - fenil) - 7 - (metoxi - karbonil) - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - ont, amelynek olvadáspontja 245—248 °C. A fenti benzodiazepinon 37,5 g-ját (0,114 mól) 350 ml piridinben 32 g foszfor (V)-szulfiddal 5 órán át 65 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután 700 ml 20%-os nátrium-klorid-oldattal összekeverjük, majd vízzel hígítjuk, a kivált benzodiazepin-2-tiont szüljük és etanollal mossuk. A nyerstermék 39 g, amelyet tisztítás nélkül továbbreagáltathatunk. Diizopropil-éterből átkristályosítva a tion olvadáspontja 246-248 •C. 39g(0,113 mmol) fenti tion, 500 ml tetrahidrofurán és 10 g hidrazin-hidrát elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót ezután kovaföldön átszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyersterméket feloldjuk 540 ml vízmentes etanolban, majd 106 ml etil-ortoacetát hozzáadása után 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosftva 33 g 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 8 - (metoxi - karbonil) - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a] [l,4]benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 169—173 °C. Analitikai tisztaságú anyagot kapunk, ha a nyers-7
