197011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo- és triazolo-1,4-benzodiazepinek előállítására
terméket metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 178—180 °C. Ezt a vegyületet benzodiazepin-2-tionból ecetsavhidraziddal is előállíthatjuk. 15 g (40 mmol) 6 - Í2 - kiőr - fenil) - 1 - metil - 8 - (metoxi - karboml) - [l,2,4]triazolo[4,3 -ajbcnzodiazepint 750 ml telített metanolos ammőnia-oldattal 2 napon át keverünk. A kivált karbonsavamidot szűrjük, és így 9,7 g (69%) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 308—310 °C. 9,7 g (28 mmol) 8 - (amino - karbonil) - 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - [l,2,4]triazolo[4,3-a][1.4] benzodiazepin, 150 ml metilén-diklorid és 10 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután jégre öntjük az elegyet, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel még egyszer mossuk. A szokásos módon feldolgozva a szerves fázist, etil-acetátból való átkristályosítás után 7 g (75%) cianidot kapunk, amelynek olvadáspontja 240-242 *C. 2. példa 6 - (2 - Klór - fenil) - 1 - metil - 8 - (4,4 - dimetil- 2 - oxazolin - 2 - il) - 411 - /l,2,4Jlríazolo{4,3 - aj[J ,4]benzodiazepin Az 1. példában leírt módon előállított 6 - (2 - klór - feni!) - 1 - metil - 8 - (metoxi - karbonil) - 4H -[1.2.4] triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin 33 g-ját (60,99 mmol) 4,5 g (0,113 mmol) nátrium-hid rox id - dal 120 ml víz, 400 ml tetrahidrofurán és 400 ml metanol elegyében 1 órán át forralj uk. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük és szárítjuk. Ilyen módon 28,6 g (90%) 8 - karboxi - 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - [!,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepint kapunk, amely 350—352 *C-on olvad. 1,75 g (5 mmol) az így kapott benzodiazepin-karbonsavból 10 ml vízmentes piridin és acetonitril 1:1 arányú elegyében 1,5 g trietil-aminnal és 0,45 g 2-amino-2-metil-1-propanollal összekeverünk és szobahőmérsékleten 4 g, a fenti oldószerelegy 10 miében oldott, trifenil-foszfint csepegtetünk hozzá 3 óra alatt. 24 óra múlva a szuszpenziót bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel, majd etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat bepárolva, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat ezután bepároljuk és a terméket díetil-éterből kristályosítjuk. Termelés: 1,5 (75%); olvadáspont: 235—236 'C. A címben nevezett vegyületet a következő úton is előállíthatjuk: 1 g 2,3 mmol) 8 - [N - (2 - hidroxi - 1,1 - dimetil - etil) - amino - karbonil] - 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 4H[l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepint feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 0,6 ml szulfinil-kloridot és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keveríetjük. Bepárlás után a maradékhoz jeget adunk és meglúgosítjuk, majd metilén-dikloriddal több részletben extraháljuk. A szerves fázist a szokásos módon feldolgozva, a visszamaradó dimetil-oxazolin-származék dieüléterből kristályosán kiválik. Termelés: 0,7 g (75%). 11 1 Az eljárás kiindulási vegyületeként alkalmazott savamid a már korábban leírt karbonsav és 2 - amino - 2 - metil - 1 - propanol reakciójával az ismert eljárás szerint, amikor is kondenzálószerként karbonildiimidazolt használunk, állítható elő. Olvadáspontja: 172-175‘C (hidrát). 3. példa 6 - (2- Klór - fenil) - 8 - (4,4 - dimetil -2- tiazolin - 2 - il) • 1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a]11,4jbenzodiazepin 1 g (2,5 mmol), a 2. példában leírt módon előállított dimetil-oxazolin-származékot 5 ml xilolban 2 g (9 mmol) foszfor(V)-szulfiddal melegítünk. Lehűlés után az elegyet hígítjuk metilén-dikloriddal és vízzel kimossuk, majd a szerves fázist a szokásos módon fel dolgozzuk. A maradékot szilikagél oszlopon kroma tografáljuk metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyét használva eluálószerként. A tiszta frakciói bepárlása után a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 0,6 g (57%) tiazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 235 'C. 4. példa 6 - (2- Klór - fenil) -1 - metil - 8 - (metoxi - karbonil) - 4H - imidazo - [1,2 - aj[1,4Jbenzodiazepin 3,1 g (9 mmol) 5 - (2 - klór - fenil) - 7 - metiloxi - karbonil) -1 H,3H -1,4 - benzodiazepin - 2 - tiont feloldunk 60 ml vízmentes dioxánban és hozzácsepegtetünk 1,6 g propargil-amint. Ezután az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd további egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük és elválasztás után a vizes fázist metilén-dikloriddal ismét extraháljuk. Az egye sített szerves fázist ezután kimossuk vízzel, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,1 g 5 - (2 - klór - fenil) - 7 - (metoxi - karbonil) - 2 - (propargil - amino) - 3H - 1,4 - benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 202—205 °C. 1,6 g (4,37 mmol) fenti vegyületet 7,5 ml tömény kénsavban 10 percen át 100°C-on melegítünk. Lehűlés után az elegyet jégre öntjük, ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ezután 5-re állítjuk és a kivált 8 - karboxi - 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil 4H - imidazo[í,2 - a] [1,4]benzodiazepint szűrjük és szántjuk. Kitermelés: 1 g (65%); olvadáspont: 295— 297 °C. A szerves fázist bepárolva 0,2 g (13%) 6 - (2 • klór - fenil) - 1 - metil - 8 - (metoxi - karbonil) - 4H - imida zo [ 1,2 - a] [ 1,4] benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 150—151 ‘C. 5. példa 8 -{[3 - (Etoxi - karbonil) - propil] - oxt) - 6 -(2 - klór - fenil) - I - metil - 41l\l,2,4Jtriazolo[4,3 - a//1,4jbenzodiazepin 1 12 97 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
