197011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo- és triazolo-1,4-benzodiazepinek előállítására
3 1 akkor Z előnyösen egy vegyértékvonalat szimbolizál és D definíciójában n értéke 0, továbbá Rn és RJ4 metilcsoportot jelent; ha R jelentése (a) általános képletnek felel meg, akkor X előnyösen metilén- vagy etilénhidat jelent. A találmány értelmében az (la), illetve (lb) általános képlett! új vegyületeket önmagukban Ismert eljárások alkalmazásával állítjuk elő. a) Egy (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése — O—X—CO—OR4 — R4 1—4 szénatomos alkilcsoport — úgy állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, B, Rt és R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol a halogén bróm- vagy klóratomot jelenthet, és X, valamint R4 definíciója a korábban megadott — reagáltatunk. A reakció kivitelezését önmagában ismert módszerrel végezhetjük, például bázis, ami lehet például kálium-karbonát, és — adott esetben — katalitikus mennyiségű nátrium — vagy kálium-jodid jelenlétéoen, valamilyen szerves oldószerben, például acetonóan, etil-metil-ketonban, vagy dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületek vagy már ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Egy (11) általános képletű vegyület például egy (IV) általános képletű vegyületből — a képletben A, B, R, és Rj jelentése a fenti—éterhasítással, amit például piridin-hidrokloriddal vagy hidrogén-bromiddal végezhetünk, állítható elő. Az éterhasítást önmagában ismert módszerrel, piridin-hidrokloriddal, ömledékben 100—200 “C, előnyösen 150—180 °C hőmérsékleten, vagy hidrogén-bromiddal, előnyösen 60%-os vizes oldattal, annak forráspont-hőmérsékletén végezzük. A (IV) általános képletű vegyületek részben már ismertek, vagy az ismert vegyületekre leírt analóg eljárásokkal állíthatók elő. b) Az (la) általános képletű vegyületek köréből azok, amelyek képletében R jelentése —O—X—1^, ügy állítjuk elő, hogy’ egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (Vili) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében Y és R6 az előzőekben megadottal azonos és halogén jelentése célszerűen klóratom. Előnyös a reakció olyan kiviteli módja, amikor megfelelő szerves oldószerben, például acetonban, etil-metil-ketonban vagy dimetil-formamidban savmegkötőszert, például kálium-karbonátot hasznáunk. A (Vili) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is alkalmas reakciópartnerek, továbbá a halogénatom helyén valamilyen más, szokásos kilépő csoport is lehet. A (VIII) általános képletű vegyületek vagy már ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A fentiek analógiájára állíthatók elő az R helyén ciánost—4 szénatomosjalkoxicsoportot tartalmazó vegyületek is. c) Az (la) általános képletű vegyületek azon csoportját, amelyekben R jelentése (a) általános képletű szubsztituens, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű hidroxiszármazékot — a képletben R hidroxilcsoportot jelent — egy (X) általános képle-1 4 tű vegyülettel — X a fenti — bázis jelenlétében reagáltatjuk. A hidroxiszárniazék deprotonálását bázis, például nát rium-hidrid, kálium-karbonát vagy valamilyen alkoholát segítségével, inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, etil-metil-ketonban, acetonban, diniét il-formamidban vagy alkalmas szénhidrogénben, —10 'C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőméisékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben védőgáz alatt végezzük. Ezt követően adjuk az elegyhez a halogénvegyületet, majd a terméket a reakcióelegyből általánosan ismert módszerekkel kinyerjük. d) Az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R —COOR, és R,. 1—4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárással állíthatjuk elő a megfelelő (XI) általános képletű benzodiazepin-2-tionból — a képletben R és R2 a fenti — oly módon, hogy a tiont az imidazolgyűrű kialakítására egy, adott esetben helyettesített propargil—aminnal reagáltatjuk, vagy a triazolgyűrű kialakítására hidrazin-hidráítal, majd egy ortoalkán savészterrel, vagy közvetlenül egy alkán savhidraziddal reagáltatjuk. A 4 főeljárást fakultatív műveletek követhetik. (:) Az (lb) általános képletű vegyületek előállítása során úgy járunk el, hogy a fenti eljárások bármelyikével kapott (la) általános képletű vegyületet a szokásos módszerek valamelyikével redukáljuk. (ii) Az (la) általános képletű vegyületek a) vagy d) eljárással kapott karbonsav-észtereiből — a képletben R jelentése — COOR’ vagy — O—X—COOR’ és R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent— kiindulva a megfelelő karbonsavakat — például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal etanolos oldatban végzett — eiszappanosítással állítjuk elő. Ezek a karbonsav-észterek és a megfelelő karbonsavak értékes kiindulási vegyületekként szolgálnak további funkciós csoportok beviteléhez. Az (la) általános képletű szabad savat vagy észtert (VI), illetve (Vll) általános képletű aminnal reagáltathatjuk. A szabad karbonsavak valamilyen aminnal történő reagáltatása során úgy járunk el, hogy a kémiai átalakítást valamilyen karbodiimid, például ciklohoxil-karbodiimid, vagy karbonil-diimidazol vagy szulfonil-díimidazol jelenlétében, inert oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy halogénezett szénhidrogénekben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A bban az esetben, ha az amin egy folyadék, a reakciót oldószer hozzáadása nélkül, a feleslegben alkalmazott aminban mint reakcióközegben is kivitelezhetj ük. (iii) Az a) vagy d) eljárással kapott (la) általános képletű alkilészterekN-alkilezett karbonsavamidokká — amelyekben R —Z—CONHRg általános képletű csoport és RjJ ß- vagy y-helyzetben hidroxilcsopontal szubsztituált alkil-csoport — alakíthatók, amelyek valamilyen szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, szulfinil-kloriddal gyűrűzárásra késztethetők. Adott esetben a kapott terméket tionálással alakítjuk tiazolinná, amelyet foszfor(V)-szulfiddal vagy Lawesson-reagenssel végezhetünk-A további átalakítást az ii) lépés során kapott amidok nitrillé dehidratálása jelentheti. Egy kapott 97 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
