197011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo- és triazolo-1,4-benzodiazepinek előállítására
5 197011 6 8-ciano-intermediert imidsav-észter-hidrokloriddá alakíthatunk, melyet egy megfelelő diaminnal (Pinner-reakció) reagáltathatunk. Az imidsav-észterhidrokloridok nitrilekből feleslegben vett sósavas alkanol, elsősorban etanol hatására képződnek. A keletkezett kristályos nyersterméket ctanolban a megfelelő IIjN—(CII2)k—CRn RU-nii2 általános képlett! diaminnal — ki vagy 2 — például etilén-diaminnal reagáltatjuk úgy, hogy kezdetben jéggel hűtjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az (la) általános képletű nitrileket a megfelelő karbonsavamidokból úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen inert szerves oldószerben, például etiléndikloridban, foszfor-triklorid-oxiddal forraljuk az amidot. Amennyiben a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikusan helyettesített szénatomot tartalmaznak, úgy azok általánosan ismert módszerekkel optikailag aktív antipódokra, több aszimmetriacentrum esetén díasztereomerekre és azok antipódjaira választhatók szét. Kívánt esetben egy bázis formában előállított yegyületet alkil-halogeniddel kvaterner származékává alakíthatjuk. A szintézishez használt kiindulási anyagok vagy már ismertek, vagy általánosan ismert analóg eljárásokkal állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek PAF-antagonista hatással rendelkeznek. Mai tudásunk szerint, a PAF (vérlemezke-aktiváló faktor) egy foszfolipid, acetil-gliceril-éter-foszforil-kolin (AGEPC), amely hatásos lipid-mediátorként van nyilvántartva, és az emberi vagy állati szervezetben a gyulladást kiváltó sejtek által válik szabaddá. Ezek a sejtek főleg bazofil és neutrofil szemcsés vérsejtek, falósejtek (a vérből és szövetekből), valamint vérlemezkék, amelyek a gyulladás folyamatában részt vesznek. Farmakológiai kísérletekben a PAF a hörgőizom összehúzódását, vérnyomáscsökkenést, a vérlemezkék aggregációját és gyulladást okozó hatást mutat. Ezek a kísérletesen kimutatható hatások közvetve vagy közvetlenül útidnak ennek a mediátomak túlérzékenység, a tüdőasztma és általában a gyulladásos betegségek kórélettanában betöltött szerepére. PAF-antagonistára szükség van egyrészt, hogy felderítsük ebben a mediátomak további kórélettani funkcióját, másrészt, hogy a kóros állapotot, illetve betegségeket, amelyekben a PAF szerepet játszik, kezeljük. Például, PAF-antagonisták alkalmazása javallott a légutak (akut és krónikus hörghurut, tüdőasztma), a vese (glomerulonefritisz) és az ízületek (reumás megbetegedések) különböző gyulladásos folyamataiban, túlérzékenység esetén, allergiás betegségekben, a nyálkahártya és a bőr (például pszoriázis) gyulladásos betegségeiben, valamint szepszis, endotoxin vagy égési sérülés okozta sokkos állapotban. További fontos javallatai a PAF-antagonistáknak a gyomor- és bélnyálkahártya sérülései és gyulladásai, például gasztritisz, peptikus fekélyek, különösen gyomor- és nyombélfekély. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek javallata kiterjed továbbá az alábbi esetekre: a tüdő elzáródásos betegségei, például bronchiális túlérzékenység; a tüdő gyulladásos betegségei, például krónikus hörghurut; szív- és keringési betegségek, például politraumatizáció, túlérzékenység, érelmeszesedés; gyulladásos bélbetegségek; terhességi toxikózis (ödéma, fehérjevizelés, magas vérnyomás); mesterséges keringés esetén fellépő komplikációk; Lszkémiás betegségek; szövetátültetés esetén fellépő gyulladásos és immunbetegségek; immunmodulácid leukémia esetén; áttételek keletkezése, például a hörgő daganatai; a központi idegrendszer betegségei, például migrén, agarofóbia. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen kívül sejt- és szervvédő, például neuroprotektív hatásúnak bizonyultak, és terápiás értékük van az alábbi esetekben: gyógyszeres kezelésnél fellépő mellékhatások, például anafilaxiás roham; kontrasztanyagok alkalmazása során előforduló komplikációk; tumorterápiával kapcsolatban fellépő mellékhatások; vérátömlesztésnél előforduló összeférhetetlenség; fuímináns májelégtelenség (szén-tetrakloridmérgezés); gombamérgezés (gyilkos galóca); parazita betegségek, például féregbetegségek; PAF-al kapcsolatos szöveti hormon kölcsönhatások (autakoid hormonok) limfokininnel és más mediátorokkal. Egyes benzodiazepinek PAF-antagonista hatása közismert [E. Komecki és munkatársai, Science 226, 1454—1456 (1984)]. A később ismertetendő mód szerrel mért IC50 értékek (50 %-os aggregáció-gátlást mutató koncentráció) Alprazolam esetén 14 pM, Triazolamnál pedig 9 pM. Ezek a forgalomban levő trankvilláns, illetve altató hatású vegyületek azonban, viszonylagosan jó PAF-antagonista hatásuk ellenére, kifejezett szedatív tulajdonságuk miatt, sok esetben nem alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle tek nem mutatnak szedatív hatást, ugyanakkor PAF antagonista hatás terén az ismert benzodiazepinekeí lényegesen felülmúlják. Az alábbiakban ismertetjük a farmakológiai vizs gáld módszereket: Farmakológiai vizsgálatok Az (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek PAF-antagonista hatását az alábbi teszteken vizsgáltuk: vérlemezke-aggregáció-gátlás in vitro, PAF által kiváltott hörgőösszehúzó hatás antagonizálása altatott tengerimalacokon, vémyomáscsökkenés altatott patkányokon és patkányokon megfigyelt bőrduzzanat. Ezen túlmenően, mint lehetséges mellékhatásokat, vizsgáltuk a vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatását. 1. In vitro vizsgálatok: vérlemezke-aggregdció-gd tiás A PAF-antagonista hatás meghatározására vizs gáltuk az emberi vérlemezkék aggregációját PAF hatására. Hogy vérlemezkében dús plazmát nyerjünk, a vért nem leszorított vénából vesszük műanyagfecskendő segítségével, amely 3,8%-os nátrium-citrátoldatot tartalmaz. A nátrium-citrát-oklat és vér aránya 1:9. A fecskendő tartalmát óvatosan összekever 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 65 4
