197011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo- és triazolo-1,4-benzodiazepinek előállítására
17 18 14g (0,046 mól) 6 - fenil -1 - metil - 8 - metoxi - 4H il,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepint [olva»pcntja: 197—198 °C; Chem. Pharm. Bull., 21, 2382 (1973)] 150 ml 60%-os vizes hidrogén-bromid-oldattal másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelcgyet vákuumban, rotációs bcpárlóban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglügosftjuk. Az oldatot kovaföldön átszűrjük és jéggel hűtve, 6 n sósavval 5-6-os pH-értékre savanyítjuk. A kivált fenolt még egyszer feloldj uk 2 n nátrium-hidroxid-oldatban, majd ismét leválasztjuk sósavval 5-6-os pH-ra állítva az oldatot. A kristályokat vízzel kimossuk és acetonitrilben szuszpendáljuk, majd leszívatás tuán 130 “C-on vákuumban megszántjuk. Kitermelés: 10 g (70%); olvadáspont: 320 "C felett bomlik. 25. példa 8 - Hidroxi - 6 - (2 - klór - fenil) -1 - metil - 4H -[l,2,4]triazolo{4,3 - a][l,4]benzodiazepin A fenti példában ismertetett eljárással analóg módon 6 - (2 - klór - fenil) - 1 - metil - 8 - metoxi - 4M -[l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepinből kiindulva kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja: 302—304 *C (bomlik). 26. példa N - (Etoxi - karbonil - metil) - [(6 -fenil -1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin - 8 - il) - oxij ecetsavamid 1,74 g (5 mmol) [(6 - fenil - 1 - metil - 4M -[l,2,4]triazolo{4,3 - a][l,4]benzodiazepin - 8 - il) - oxi]-ecetsavat feloldunk 40 ml vízmentes tetrahidrofurán és IQ ml vízmentes dimetil-formamid elegyében. Ezután hozzáadunk 0,89 g (5,5 mmol) N,N’ - karbonil - diimidazolt és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően 0,56 g (5,5 mmol) trietilamint és 0,77 g (5,5 mmol) etil - (amino - acetát) - hidrokloridot adunk az elegyhez és folytatjuk a keverést további 15 órán át. Ekkor az elegyet bepároljuk, a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük és a szerves fázist előbb nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben kristályosítjuk és így 1,5 g (69%) terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 152—153 °C (etanol-diizopropil-éter elegyéből). 27. példa 6 - Fenil - 1 - metil - 8 - (3 - piridil - metoxi) - 4H -[l,2,4]triazolo[4,3 - a][l,4]benzodiazepin 1,74 g (0,006 mól) 6 - feni! - 8 - hidroxi - 1 - metil - 4H - [l,2,4]triazolo[4,3 - al[l,4Jbenzodiazepint és 0,6 g nátrium-hidridet (50%-os ásványolajjal készített szuszpenzió) 100 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk és az elegyet nitrogénatmoszférában 90 percen át kévéjük. Ezután beadagoljuk kis részletekben a 3 - (klór - metil) - piridin - hidrokloridot és további 12 óra elteltével a reakcióelegyet rotációs bepárlóban tökéletesen bepároljuk. A maradékhoz hűtés közben vizet adunk, metiléndikloriddal extraháljuk és a szerves fázist előbb 5%os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék tisztítását szilikagél oszlopon kromatografálással végezzük; az oszlopot metilén-diklorid—metilén95:5eleggye!eluáljuk. A tiszta frakciókat bepárolva acetonitrilből átkristályosítjuk a maradékot. Termelés 1,1 g (48%); olvadáspont: 199—201 °C. 28. példa 6 - Fenil - 1 - metil -8 - (3 - piridil - metoxi) - 4H - imidazo[l,2 - aJ[l,4Jbenzodiazepin 1,74 g (0,006 mól) 6 - fenü - 8 - hidroxi -1 - metil - 4H - imidazo[l,2 - a] [1,4]benzodiazepinből kiindulva, az előbbi példában leírt módon, 1,4 g (61,4%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 179—180”C (acetonitrilből). A kiindulási vegyületet az alábbi módon állítjuk elő: 6 - Fenil - 1 - metil - 8 - metoxi - 411 - imidazo[1,2- a][ 1,4]benzodiazepin 35g(0,124mól)5-fenil-7-metoxi- 1H,3H- 1,4- benzodiazepin - 2 - tiont (olvadáspont: 219—221 °C) 700 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk, hozzáadunk 13,7 g propargil-amint és 3 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. A reakció végeztével az oldószert rotációs bepárlóban Iedesztilláljuk és a maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist néhányszor mossuk ’''ízzel, nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. 6 - Fenil - 8 - hidroxi - 1 - metil -411 - imidazo[1,2 - a][1,4]benzodiazepin A fenti bepárlási maradékot, amelynek tömege 35,6 g, 180 ml tömény kénsavban 15 percig 100 °C- on melegítjük, majd lehűtjük, jégre öntjük és ammóaium-hidroxid-oldattal meglügosftjuk. Ezután az elegyet inetilén-dikloriddal extraháljuk és az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk. Azeluálást metilén-diklorid és metanol 95:5 arányü elegyével végezzük. Az egységes frakciókat összeöntjük, bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk. Ilyen módon 6,6 g 6 - fenil - 1 - metil - 8 - metoxi - 4M - imidazo[l,2 - a][1,4] - benzodiazepint, amely 184—186 °C-on olvad (etil-acetátból), és 4,9 g 6 - fenil - 8 - hidroxi - 1 - metil - 4H - imidazo] 1,2 - a] [1,4] benzodiazepint, amelynek olvadáspontja 290 C, (bomlik) (metanolból, szenezve) kapunk. A 6 - fenil - 8 - hidroxi -1 - metil - 4H- imidazo[ 1,2 -a][l,4]benzodiazepint6-fenil-1 -metil-8-metoxi- 4H - imidazo[l,2 - a](l,4]benzodiazepinés hidrogén-bromid reakciójával is előállíthatjuk. 29. példa 6 - Fenil - 1 - metil - 8 -[(3 - morfolino - propil) - oxi] - 411 - [1,2,4]triazolo[4,3 - a][l, 4]benzodiazepin 197 01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
