197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására

25

197 009

26

Si); 1,53 (cl, J - 8 Uz, 311, CI I3CII); 1,98 (s, 311, OCOCHj); 3,78 (s, 3H, OCflJJT3,81 (dd, J - 2 Hz, 0,5 Hz, 1H, H—3); 4,59 (d, J - 2 Hz, 1H, £H-OSi);

5,08 (dq, J = 8 Hz, 8 Hz, 1H, CH3CH); 6,51 (d, J 0,5 Hz, 1H,H—4); 6,84 (d, J - 10 Hz, 2H, f^C6H4);

6,93 (d, J - 8 Hz, 1H, CONH); 7,3-7,4 (m, 7H, Ph, p-H3CO-C6H4).

27. példa

(3S, 4S)-4-A cetoxi-3-[(1R)- 1-terc-butil-dimetil-szilil-oxil-[(lS)-l-fenil-eti!-aminokarbonil)]-metil-azetidin-2-on

A 8. példában leírt módon 138 mg (0,26 mmó!) (3S, 4S) - 4 - acetoxi - 3 - [(1R) - tere - buti! - dimetil - szilil - oxi - 1 - [(IS) -1 - fenil - etil - amino - kaibonil)] metil -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ont reagáltatunk, a nyersterméket 18 g Kiesel-gélen toluol/ etilacetát 7:3 eleggyel kromatografáljuk. így 76 ing (az elméleti 69%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont 126 °C (n-heptán)

R, — 0,35 (toluol/etilacetát = 3:2).

[<x]j®------9,3 ’ (c : 0,925, CHC13).

ÍR (KBr) 3420, 1786 (C- 0, 0-Laktám), 1750 (C =0, észter), 1680 (C=0, Amid), 1526, 1228 cnr1.

'H-NMR (250 MHz, CDC13): 5 = 0,14 és 0,16 (s, 6H, CH3—Si); 0,95 (s, 9H, CH3-C-Si); 1,51 (d, J = 8 Hz, 3H, CHCH); 1,96 (s, 3H, OCOCH3); 3,75 (dd, J - 2 HzTÍHz, 1H, H-3); 4,51 (d, J - 2 Hz, 1H, CH-OSi); 5,12 (dq, J = 9,5 Hz, 8 Hz, 1H, CHCHl;

5,63 (d, J = 1 Hz, 1H, H—4); 5,43 (bs, 1H, Azetidinon NH); 6,91 (d, J - 9,5 Hz, 1H, CONH, 7,2-7,3 (m, 5H, Pb).

28. példa

(2RS, 3SR)-N-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-N-(4 -metoxi-fenil)-3- karboxi-2,3-epoxi-propionamid 230

230 mg (10,0 mgat.) fém nátrium 10 ml vízmentes metanolban felvett oldatát szobahőmérsékleten (2RS, 3SR) - N - (tere - butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi - fenil) - 3 - metoxi - karbonil - 2,3 - epoxi - propionamid oldatához adjuk. Ehhez az oldahoz pontosan 180 pl (10 mmdl, 1 ekvivalens) vizet adunk és 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 15 ml vízben oldjuk, éterrel mossuk, rárétegezünk 10 ml etilacetátot és 2,5n kénsavval hűtés közben pH = 2,5 értékre állítjuk. Ezután négyszer etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 3,44 g (az elméleti 98% -a) cím szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyagformájában. R, = 0,36 (BABA).

'H-NMR (200 MHz, CDC13): ó = 1,39 (s, 9H, C(CH3)3), 3,52 és 3,59 (AB, J = 5 Hz, 2H, H-2, H—3); 3,78 (s, 3H, OCH3); 4,22 (bs, 2H, NCHjCOO); 7,02 és 7,35 (AB, J = 9,5 Hz, 4H, p—H3CO—C6H4); 12,87 (bs, 1H, COOH).

29. példa

(3R, 4R)-4-Acetoxi-3-[(IS)-1 terc-butil-dimetil-szilil-oxil-[(lS)-l-fenii-etil-aminokarbon il)}-metil-az etidin-2-on

A 8. példában leírt módon 590 mg (1,12 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(IS) - tere - butil - dimetil - szilil - oxi - 1 - [(IS) -1 - fenil - etil - amino - karbonil)]- metil - 1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ont reagáltatunk és a nyersterméket 60 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 3:2 eleggyel kromatografáljuk. így 342 mg (r.z elméleti 73%-n) cím szerinti terméket kapunk színtelen kemény hab formájában. R1 *= 0,24 (toluol/ etilacetát = 3:2)

IR (CHC13): 3390, 1782 (C=0, ß-Laktäm, 1739 (C=0, észter), 1662 (C=0, Amid), 1500 cm-1.

‘H-NMR (250 MHz, Aceton-d6): ö = 0,01 és 0,07- (s, 6H, CH,Si); 0,85 (s, 9H, CH3-C-Si); 1,45 (d, J =7,5 Hz, 3H, CH,CH); 2,04 (s, 3H, OCOCH3);

3,52 (dd, J-2 Hz, 1Hz, 1H, H—3); 4,41 (d, J=2 Hz, 1H, CH-O-Si); 5,07 (dq, J - 8 Hz, 7,5 Hz, 1H, CH,CH); 6,03 (d, J = 1 Hz, 1H, H-4); 7,2-7,4 (m, 5H, Ph); 8,12 (bs, 1H, NH).

30. példa

(3S, 4R)-3-[(lS)-l-terc-Buúldimetil-szilil-oxi-l-[( 1S)~ 1-fenil-etil-amino-karboni!)] metil-4-(3-p-nitrcbenzil-axikarbonil-3-diazo-2-oxo-propilazetidin-2-ón

A 10. példában leírt módon 210 mg (0,5 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(IS) -1 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi -1 - [(IS) - 1 - fenil - etil - amino - karbonil]) - metil - azetidin - 2 - ont 40 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatunk és a nyersterméket 11 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 1:1 elegygyel kromatografáljuk. így 121 mg (azelméleti 38%a) cím szerinti terméket kapunk világos szilárd anyag formájában.

R, = 0,16 (toluol/etilacetát = 3:2).

ÍR (KBr) 2140 (N2), 1758 (C=0, ß-Laktäm), 1717 (C=0, észter), 1655 (C=0, Amid).

'H-NMR (200 MHz, Aceton-d6): 6 = 0,16 és 0,21 (s, 6H, CH3Si); 0,97 (s, 9H, CH3-C-Si); 1,52 (d, J -7,5 Hz, 3H, CHjCH); 2,61 (dd, J—18 Hz, 3,5 Hz, 1H, H—1); 2,91 (dd, J=18 Hz, 10 Hz, 1H, H-l);

3,20 (dd, J = 2,5 Hz, 2 Hz, 1H, H-3); 4,03 (ddd, J = 10 Hz, 3,5 Hz, 21Íz, III, I!-4); 4,47(d, J = 2,5 1 Iz, 1H, CH-O-Si); 5,06 (dq, J = 7,5 Hz, 1H, GH.CH);

5,47 (s, COOCH,'); 5,5 (bs, NH) együtt 3H, 7,2-7,5 (m, 6H, Ph, NH); 7,75 és 8,35 (AB, J = 10 Hz, 4H, ^-N02-C6H4).

c

10

16

20

25

30

35

40

/

45

50

55

60

65

14