197009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-hidroxi-metil-karvapenem-származékok előállítására

23

22. példa

(3S * 4S *)-4-Karboxi-3-[(lS *)l-fN-úklchexil-amino-karbonilciklohexil-amino-karbonil-1 - hidroxi-metil)j-l(4-mc:oxi-fenil)-azetidin-2-on

Az 5. példában ieírt módon 31 mg (0,06 mmól) (3S*, 4S*1 - 4 - tere - butoxi - karbonii - 3 - {(IS*) -1 - (N - ciklonexil - amino - karbonii) - ciklohexil - amino - karbonii -1 - hidroxi - metil] -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ent reagáltatunk, amelynek során 22 mg (az elméleti 79 %-a) cím szerinti terméket kapunk kristályok formájában,

Op.: 169 *Cf Rf ~ 0,08 (BABA).

ÍR (KBr) 3400, 1759, 1693, 1513, 1440, 1252 cm-1.

•H-NMR (200 MHz, DMSO): 6 - 1,0-2,2 (m, 22H, ciklohexil—H); 3,80 (m, H—3); 3,82 (s, OCH3) zusammen 4K, 4,85 (m. H-4, HO-CH-CONi:

6,96 és 7,60 (AB, J - 9,5 Hz, 4H, p-H3CO-C6H4).

23. példa

(3R, 4R)-4-terc-3utoxikarbonJl-3-[(lR)-l-hidroxi-l[(1S)-1 -fenil-etilcmino-karbonil)]-metil-l(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on

A 17. példában leírt módon 332 mg (0,73 mmól) (2S. 3S) -1 - [(terc-butoxi-karbonil) -1 - (4 - metoxi - fenil)] - metil-4- [(IS)-1 - fenil-etil] -2,3 -oxirándikarbonsav - diamidot reagállatunk és a nyersterméket 28 g Kiesel-gélen toiuol/etilacetát 3:2 eleggyel kromatografáljuk. így 120 mg (az elméleti 36%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 131 'C, = 0,29 (toluol/

etilacetáí — 1:1).

IR(CIIC13) 3340, 1750 1665, 1510 orr1.

'H-NMR (200 MHz, CDC13): 6 = 1,45 (s, 9H, C(CH3)3), 1,59 (d, J - 7 Hz, 3H, CHQij); 3,73 (dd, J = 7,5 Hz., 0,5 Hz, 1H, H-3); 3,80 (s, 3H, OCH3);

4,49 (m, 2H, HO-£H~CON, H-4); 5,16 (dq, J =

8,5 Hz, 7 Hz, 1H.CHCHA: 6,86 és 7,28 (AB, J = 9,5 Hz, p-H3CO—QH4); 7,38 (m, Ph) együtt 9H, 7,80 (d, J - 8,5 Hz, 1H, CONH).

24. példa

(3R, 4 R)-4-Karboxi-3-[(1R)- 1 -hidroxi-1 -[(IS)-lfenil-etii-amino-karbonil)]metil-l~(4-metoxi-fenti )azetidin-2-on

Az 5. példában leírt módon 105 mg (0,23 mmól) (3R,4R) - 4 - tere - butoxi - karbonii - 3-[(lR)-lhidroxi-1- {(IS) - 1 -fenil-etil-amino-karboniI)lnietil - í - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ónból 84 mg (azelméleti 91 %-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

24

Op.: 161 'C, R, — 0,61 (BABA).

IR(KBr) 1746, 1654,1512, 1249 cm-1.

•H-NMR (200 MHz, Aceton-d6): 5 = 1,56 (d, J = 7 Hz, 3H, CHCHA: 3,81 (s, 3H, OCH3); 3,90 (dd, J - 2 Hz, 2Hz, 1H, H-3); 4,66 (m, 2H, HO-Qi- CON, H-4); 5,18 (dq, J=8 Hz, 7, Hz, CHCH3);

6,98 (d, J=9,5 Hz, 2H, p-C6H4); 7,3-7,5 (m, 7H, Ph, p—HjCO—QH*); 8,00 (d, J = ~8 Hz, 1H, CONH).

25. példa

(3S,4S)-4-A cetoxi-3f(l R)- 1 -hidroxi-1-[(1S)- 1 -fenil-etil-amino-karbonil)]-metil-l-(metoxi-fenil)-azetidin-2-on

A 6. példában leírt módon 966 mg (2,43 mmól) (3R,4R) - 4 - tere - butoxi - karbonii - 3 - ((ÍR) -1 - hidroxi - 1 - {(IS) - 1 - fenil - etil - amino - karbonii)] nietil -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ont 5 percen keresztül 70 "C hőmérsékleten reagáltatunk és a nyersterméket 60 g Kiesel-gélen tcluol/etilacetát 1:1 eleggyel kromatografáljuk. így 316 mg (az elméleti 32%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 197 °C (aceton)

R, = 0,18 (toiuol/etilacetát = 3:2)

IR(KBr) 3300 (OH), 1753 (C- 0, P-Laktám, észter), 1652 (C — ü, Amid), 1515 cm”1.

•H-NMR (200 MHz, Aceton-d6): 5 = 1,49 (d, J =

7,5 Hz, 3H, CHCHA: 2,03 (s, Aceton, OCOCH3);

3,76 (s, OCH,); 3,76 (m, OH, H-3) együtt 5H);

4,50 (d, J - 2 Hz, 1H, HO-£ü-CON); 5,05 (dq, J - 9 Hz, 7.5 Hz, 111, CH-CHA: 6,61 (d, J - 1 Hz, 1H, H-4); 6,91 (d, J - 9,5 Hz, 2H, p-C6H4); 7,2-7,4 (m, 7H, Ph, p-H3CO-C6H4); 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H, CONH).

26. példa

(3S, 4S) -4 -Acetoxi-3- [(lR)-l-terc-butil-dimetilszilil-oxi-1 -[(1S)-1 -fenil-etilamino-karbonil)]-metil-l - metoxi-fen il) -azetidin-2-on

A 1. példában leírt módon 267 mg (0,65 mmól)

(3S,4S) - 4 - acetoxi - 3- ((lR)-l - hidroxi -1 - {(IS) - 1 - fenil - etil - am ino - karbonii)] metil -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ont 7 napon kersztül szobahőmérsékleten reagáltatunk és a nyersterméket 15 g Kiesel-gélen toiuol/etilacetát 4:1 eleggyel kromatografáljuk. így 282 mg (az elméleti 83%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 120 *C

Rí = 0,27 (toiuol/etilacetát 4:1)

IR(KBr) 3426,1767 (C = 0, ß-Laktim), 1748 (C -0,észter), 1681 (C-0, Amid), 1511, 1399, 1264 cm~'.

•H-NMR (250 MHz, CDC13): 5 = 0,03 (s, 3H, CHjSi); 0,15 (s, 3H, CH3Si); 0,83 (s, 9H, CH3-C-197 009

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13