197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 197 0.07 18 jeges vízbe hűtött elegyéhez. Az elegvet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 perc alatt 100 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet durva redős szűrőpapíron átszűrjük, és a szűrlet bepárlásáva! a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 10%-os nátrium-hidroxiddal meglűgosftjuk, majd 2X250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 5,17 g olajat kapunk. A kapott olaj TLC eljárással végzett vizsgálat alapján több komponenst tartalmaz (a TLC vizsgálatot szilikagélen, metanollal végezzük). A kapott olajat HPLC eljárással, szilikagélen, metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az így kapott 3,93 g viszkózus olaj TLC elemzés alapján (szilikagélen, metanollal) tisztának bizonyult. Ezt a mintát és egy másik, azonos módon készült mintát egyesítve és HPLC eljárással az előzőek szerint ismételten tisztítva 4,48 g olajat nyerünk, amely TLC viszgálattal (szilikagélen, metanollal) tisztának bizonyul. R, = 0,26 ElemzésieredményekaC17H20N4 • 0,5H2Okép!et alapján: számított: C 70,56; 117,32%; talált: C 70,05; H7,31%. <5. Példa J,4-Dihidro-I-(fenil-metil)-benzo - [c]-1,5-nafiiridin-2(3 H)-on előállítása 3,97 g 1,4 - dihidro - benzo[c] - 1,5 - naftiridin - 2(3H) - on 80 ml szűréssel szárított dimetil-szulfoxidban készült kevert oldatához hozzáadunk 2,64 g 85%-os porított káüum-hidroxidot, majd 3,76 g bcnzii-bromidot. Az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd választótölcsérbe visszük, 400 ml vízzel meghígítjuk és 2x250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2X200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az így kapott 4,9 g szilárd anyagot 32 ml 95%-os etanolból átkristályosftjuk. ily módon 3,35 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 153,5-155,5 *C. Elemzési eredmények a Cj9H16N20 képlet alapján: számított: C 79,14; H 5,59; N 9,71%; talált: C 78,95; 115,65; N9,65%. 7. Példa l,2,3,4-Tetrahiidro-benzo[c]-l, 5- naftiridin előállítása 4,0 g 1,4 - dihidro - benzo[c] - 1,5 - naftiridin - 2 - (3H) - on 400 ml szűréssel szántott tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben néhány perc alatt, száraz nirogénatmoszférában hozzáadunk 62 ml, 0,98 mól/literes tetrahidrofurános boránoldatot. A kapott szuszpenziót 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt oldat képződik. Ezután az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 16 ml jégecetet adunk hozzá, ezután az elegyet néhány percig keverjük. Az oldathoz 180 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. így kétfázisú rendszer keletkezik. Az elegyet a tctrahidrofurán eltávolítására rotációs bepárolón bepároljuk, majd a kapott, szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót 2X800 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepá, óljuk. 5,18 g szilárd anyagot nyerünk, amelyről felvesszük, hogy az borán komplex. A szilárd anyagot 15 ul jégecetben szuszpendáljuk, és fokozatosan 50 rn! tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. A gázfejlőlés megszűnésekor az elegyet néhány percig melegítjük, majd 1/2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot üveggyapoton szűrjük, a szűrletet 300 ml jéggel és 100 ml vízzel hígítjuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosftjuk. Az elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 3,7 g anyagot 20 ml acetonitrilből átkristályosítva 1,97 g kristályos anyagot nyerünk, amelyet 2,01 g hasonló módon készített termékkel egyesítünk. Ezt az anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, 5% metanol tartalmú etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 3,72 szilárd terméket nyerünk, amelyet 20 ml acetonitrilből átkristályosítva 3,01 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 124,5—127,5 °C. Elemzési eredmények a C12Hi2N2 képlet alapján: számított: C 78,23; N 6,57%; talált: C 77,91; N6,5ó%, 8. Példa 9-Klőr-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c] -1,5- nafűridin előállítása 5,82g9-klór-1,4-dihidro-benzo[c] - 1,5-naftrridin - 2(3H) - on 600 ml szűréssel szántott tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenziójához gyorsan hozzáadunk 150 ml 1 mól/i-es tetrahidrofurános borán oldatot, és a kapott oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután 125 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk — eközben gázfejlődés jelentkezik - az oldatot a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk, majd a visszamaradó szuszpenzióí szűrjük. A csapadékot, amely a termék boránkomplexe, 40 ml jégecetben szuszpendáljuk, és rritrogéngáz atmoszférában 35 ml tömény hidrogén-kloriddal reagálíatjuk. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 100 ml vízzel hígított 500 ml tört jégre dekán táljuk, és 50%-os nátriuin-hidroxidoldattal meglűgosftjuk. A kapott szuszpenzióí 2X350 ml diklór-metánnal extrahálj uk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 5,84 g szilárd termék TLC eljárással való vizsgálata — szilikagélen, etü-acetátta! — azt mutatja, hogy a főterméken kívül három szennyező termék van jelen. Ezt az anyagot HPLC eljárással, szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítva 4,64 g tisztított terméket kapunk. Ezt a terméket 125 ml acetonitrilből átkristályosftva 3,54 g tűkristályos anvagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 185—186 ”C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
