197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 197 007 20 Elemzési eredmények a C12HUC1N2 képlet alapján: számított: C 65,91; H 5,07; N 12,81%; talált: C 65,88; H5,19; N 12,90%. 9. Példa 1 -Formil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo-[c]-1,5-naftiridin előállítása (Hangyasav-ecetsav)-anhidridet állítunk élű 30 ml ecetsavanhidridből és 13,5 ml 95—97%-os hangyasavból, a kapott oldatot 50 *C hűmérsékleten 40 percig keverve. 5,0 g 1,2,3,4 - tetrahidrobenzo - [c] -1,5 - naftiridint adunk egyszerre a fenti anhidrid oldatába, és az elegyet 86 °C hőmérsékleten tartjuk 3,5 órán át. A melegítés első órájában erős gázfejlődést észlelünk. TLC elemzés alapján — szilikagéten, 10% metanol tartalmi! etil-acetát eluenssel — a kiindulási anyag jelenlétét állapítjuk meg. Az oldatot éjszakán át 100 ”C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióeicgyet lehűtjük, és 300 ml jeges vízre dekantáljuk, majd 50%-os nátrium - hidroxid - oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet 2X150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olaj TLC elemzés alapján még tartalmaz kiindulási anyagot. Az olajhoz 60 ml ecetsavanhidridbűl és 27 ml 95—97%-os hangyasavból készült vegyes anhidridet adunk, és az oldatot 58 °C hőmérsékleten keverjük. Ismét gázfejlődést észlelünk. Az oldatot 2 órán át 85 °C hőmérsékleten keverjük, a gázfejlődés mérséklődik, majd a reakciót az előzőekben ismertetett módon leállítjuk. TLC elemzés alapján azt találtun, hogy a reakcióelegyben már nincs jelen kiindulási anyag. A kapott 5,2 g nyersterméket 10 ml meleg toiuolból, a szűrt oldatot fokozatosan 45 ml ciklohexánnal meghfgítva, majd oltókristállyal beoltva átkristályosftjuk. Ily módon 3,02 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 85—88 °C. Elemzési eredmények a C13H12N20 képlet alapján: számított: C 73,57; H 5,70; N 13,20%; talált: C 73,88; H 5,99; N 13,19%. 10. Példa l-Benzoil-l,2,3,4-tetrahidro-benzo-[c]- 1, Snaftiridin előállítása 4,6 g 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[c] -1,5 - naftiridin 50 ml káüum-hidroxidon szárított piridinben készült kevert oldatához 1 perc alatt hozzácsepegtetünk 8,4 g benzoil-kloridot. Kristályos csapadék képződik. A kevert szuszpenziót gőzfürdőn 1,25 órán át melegítjük, majd a kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt kristályos csapadék képződik. Az elegyet 200 ml vízbe dekantáljuk, 10%-os nátríum-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk A kapott 7,47 g kristályos szilárd anyag toluolból való álkristályosftása után 6,25 g kristályos anyagot nyerünk. A kapott kristályos anyag olvadáspontja 208,5—210,5 °C. Ebből az anyagból 4,81 g-ot preparatfv HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tovább tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bcpároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml toiuolból átkristályosítva 4,14 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 208—210 “C. Elemzési eredmények a C19Hj6N20 képlet alapszámított: C 79,14; H 5,59; N9,71%; talált: C 79,08; H 5,82; N 9,58%. 11. Példa 1 -(Fenil-acetil)-l, 2,3,4-tetrahidrobenzo[c]-l, 5-naftiridin előállítása 3,22 g 1,2,3,4, - Tetrahidro - benzo[c] - 1,5 - naftiridinhez 35 ml hideg (fenil - acetil) - kloridot adunk. Az anyag nagy része oldódik, majd csapadék válik ki. Az elegyet 50 ml éterrel meghígítjuk, a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd éterrel kétszer mossuk. A szűrőn maradt csapadékot 100 ml vízben oldjuk, az oldatot 10%-os nátrium - hidroxid - oldattal meglűgosítjuk, majd 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 5,4 g olajat HPLC eljárással szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 4,76 g olajat éterrel eldörzsöljük és oltókristállyal beoltjuk. (Oltókristályok az olajat tartalmazó lombik nyakán képződnek). Ily módon 2,68 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 88,5—89,5 °C. Elemzési eredmények a képlet alapján: számított: C 79,45; H 6,00; N 9,26%; talált: C 79,50; 116,10; N 9,25%. 12. Példa í-Metil-l, 2,3,4-tetrahidro-benzofc]-1,5-nafliridin-dihidrogén-klorid előállítása 9,6g 1 -forrni! -1,2,3,4-tetrahidro-benzojc] -1,5 - naftiridint 1000 ml szűréssel szántott tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz nitrogéngáz atmoszférában 60 másodperc alatt hozzáadunk 175 ml 1 mól/ J-es borán-íetrahidrofurán komplex felesleget. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk — a nátrium-hidroxid adagolás kezdetén élénk gázfejlődés jelentkezik —, a kapott kétfázisú folyadékot a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó olaj, víz elegyet 2x300 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szántjuk, szüljük, majd bepároljuk. A kapott olaj formájú borán komplexet 25 ml jégecetben oldjuk, és nitrogéngáz bevezetése közben fokozatosan 35 ml tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1/2 órán át szobahőmérsékleten kevetjük, majd az oldatot 300 ml vízzel hígított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
