197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 197 007 16 /. rélda l, 4-Dihidro-benzo/cJ-1,5-naftiridin - 2(3H)-on előállítása 300 g 115 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 10 g 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az elegyet a fürdő hőmérsékletén tartjuk 10 percig. Az elegy belső hőmérséklete 135—140 °C- ra emelkedik. Ezután az elegyet 1500 ml jeges vfzre öntjük, és az elegyet 50%-os nátrium-hidroxiddal körülbelül pH = 8-ra lúgosítjuk. A kapott kristályos csapadékot elkülönítjük. Ily módon 7,14 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. így 4,8 g tiszta terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 225 °C. Elemzési eredmények a C12H10N2O képlet alapján: számított: C 72,69; H 5,08; N 14,13%; talált: C 72,53; 115,26; N 14,14%. 2. Példa 8-Klór-l,4-dihidro-henzo[cJ-1,5-naftiridin -2(3H)-on előállítása 110 g, 105 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 10,21 g 7 - klór- 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] -dión-oximot. A fürdő hőmérsékletét 25 percig 105 °C értéken tartjuk. Az oxim adagolása közben a reakcíóclegy belső hőmérséklete 145 "C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 880 ml vízbe öntjük, majd még 300 ml vizet adunk az elegyhez. Ezután az elegyet 50%-os nátrium-hidroxiddal pH = 11-re lűgosítjuk, ekkor csapadék kiválása kezdődik meg. A nagy mennyiségű szervetlen foszfátsók képződése miatt az elegyet vízzel körülbelül 20 literre hígítjuk meg. A csapadékot vákuumszűréssel kiszűrjük, és éjszakán át 60 'C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 1200 ml n-propanolból átkristályosítva 6,1 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 281—284 "C. A kristályokat éjszakán át 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Elemzési eredmények a C,2H9C1N20 képlet alapján: számított: C 61,89; H 3,90; N 12,04%; talált: C 62,00; H 3,97; N 12,00%. 3. Példa 9-Klór-l,4-dihidro-benzo[c]-l, 5-naftiridin- 2(3H)-on előállítása 70 70 g 100 °C hőmérsékletű kevert polifoszforsavhoz egyszerre hozzáadunk 5,01 gfinoman porított 8- klór - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5í l] - dión - oximot. Exoterm reakció kezdődik, amely gyorsan alábbhagy. Az oxim beadása mán 14 perc múlva a reakcióelegyet 250 ml vízbe dekantáljuk. A szuszpenziói vízzel körülbelül 400 ml-re hígítjuk, a teljes elegyet fűtés mellett 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk. Az elegyet ezután 2000 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. Ily módon 5,3 g szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 4,5 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet n-propanolból átkristályosítva 2,92 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 285—286 °C. Elemzési eredmények a CnH4ClN20 képlet alapján: számított: C 61,95; 113,90; N 12,04%; talált: C 61,97; H 3,92; N 11,99%. 4. Példa 3,4-Dihidro-2-(nietil-amino)benzofej -1, 5 - naftiridin előállítása 30 ml vízmentes metil-aminés 5,46 g 1,4 -dihidrobenzojej - 1,5 - naftiridin - 2(3H) - on 450 ml szűréssel szárít ott tetrahidrof uránban készült oldatát keverjük és jeges vízben hűtjük, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,2 g, 3,0 ml titán-tetrakloridbó! és 220 ml szűréssel szárított tetrahidrofuránbó! előzetesen készített komplexet. A kapott elegyet hűtés mellett 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten még 3,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 ml vizet és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szuszpenziót szűrjük, majd bepároljuk. Kétfázisú anyag marad vissza (pl 1 — 10). Az elegyet 2X200 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A 7,66 g viszszamaradó anyagot HPLC eljárással, szilikagélen 10 térf. % metanolt tartalmazó etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 5,1 g tiszta terméket nyerünk, amelyet 35 ml loluolból átkristályosítunk. Ily módon'3,56 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 144-145 “C. Elemzési eredmények a CnH,3N3 képlet alapján: számított: C 73,91; H6,2Ü%; talált: C 73,74; H6,15%. 5. Példa 3,4-Dihidro-2-(4-metil-l-piperazinil)benzo-[cJ-l, 5-naftiridin hemihidrdt előállítása 4,84 g, 2,8 ml titán-tetrakloridból és 200 ml tetrahidrofuránból komplexet készítünk oly módon, hogy jeges vízbe hűtött tetrahidrofuránba keverés közben, a nedvesség kizárásával, fecskendővel csepegtetjük a titán-tetrakloridot. A kapott szuszpenzióhoz 50 ml tetrahidrofuránt adunk, és az így kapott komplex oldatot csepegtető tölcsérbe visszük át. Ezt a titán-tetraklorid, tetrahidrofurán komplexet nedvesség kizárásával 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,39 g 1,4- dihidro-benzo[c]-l,5-naftiridin-2(3H)-on 275 ml tetrahidrofurán és 34 ml 1 - metil - piperazin kevert, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
