197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 197 007 14 10. Referenda példa 9-Klőr-l,10a-dihidro-pirrolc[ l, 2-b] izokinolin-3,1 Ö[2H, 5H]-dion előállítása HPLC eljárással, sziükagél és etii-acetát elucns alkalmazásával 9 - klór - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5Hj - diont különítünk el kisebb termékként olyan reakcióelegybői, amely 7 - klór - 1,10a - dibidropirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - diont is tartalmaz. Két reakcióból összesen 3,55 g 9-klór izomert nyerünk. Ezt az izomert 100 ml etií-acetátbó! átkristályosítva 2,03 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 198-202 °C. Elemzési eredmények a G, 2Hir;ClN02 képlet alapján: számított: C 61,16; H 4,28; N5,94%; talált: C 60,79; H4,38; N 5,83%. 11. Referencia példa 1,10a-Dihidro-pirro!o[l, 2-bJizokinolin 3,10-[2H, 5H]-dion-oxim előállítása 20 ml 95%-os etanolban levő 2,5 g 1,10a - dihídropirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5H] - dión, 10 ml vízben levő l,72g hidroxíí - amin - hidrogén - klorid és 10 ml vízben levő 3,7 g nátrium - acélát - írihidrát elegyét 7 ótán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A termék a reakcióelegybői kikristályosodik. Ily módon 2,2 g kristályos terméket kapygjc. Ezt 95%-os etanolbóí átkristályosítva 1,4 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 206— 209 °C. Elemzési eredmények a C,2H12N202 képlet alapján: számított: C 66,65; H 5,60; N 12,95%; talált: C 66,36; H 5,59; N 12,93%. 12. Referencia példa 7-Klór- 7, / Oa-dihidro-pirrolol 1,2-bj izokinoiin-3,10[2H, 5H}-dicn-oxim előállítása 9,00 g 7 - klór - 1,10a - dihidro - pirrolojl ,2 - b] - izokinolin - 3,10{2H,5H] - dión 65 ml 95%-os etanolban készült szuszpenziójáboz hozzáadjuk 35 m! vízben oldott 10.40 g nátrium -acetát -trihidrát és 35 ml vízben oldott 5,31 g hidroxil - amin - hidrogén - klorid előzetesen összekevert oldatát. A szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk, körülbelül 10 perc forrás után a szuszpenzió oldattá alakul. Az elegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk, csapadék kezd kiválni. A melegítést további 1,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet hagyj uk szobahőmérsékletre hűlni. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd 40 rC hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 300 ml n-propanolbó! át kristályosítjuk. Ily módon 6,45 g kristályos terméket ka punk. A kapott termék olvadáspontja 249—252 "C Eletnzési eredmények a Cj2MuClN202 képlet alapján: számított: C 57,50; H 4,42; N 11,17%; talált: C 57,33; 114,51; N 11,11%. 13. Referencia példa 8-Klór-1,10a-dihidro-pir>olofl, 2-b] izokinolin-3,10[2H, 5HJ-dion-oxim előállítása Lényegében a 7-.klór vegyületnek a 12. példában ismertetett előállításához hasonlóan előállított, 130—136 'C olvadás pontú, 12,65 g 8 - klór -1,10a - iihidropirroloj 1,2 -bjizokinolin-3,10J2H,5H] -dián 85 ml 95%-os etanolban készült kevert szuszpenziójához hozzáadjuk 48 ml vízben oldott 14,56 g nátium-aceiát trihidrát és 48 rni vízben oldott 7,44 g JiiJroxH-amin-hklrogén-klond előzőén elegyített oldatait. A kevert szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk, miközben oldat képződik, majd az oldatból kristályos csapadék válik ki. Az elegyet két órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, 50%-os vizes etanoilal kétszer mossuk, majd éjszakán át 40 C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 10,95 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 227,5—230,5 "C. A kapott anyagot 300 ml n-propanolből átkristályosítva 8,56 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 229—235 °C. Elemzési eredmények a C,2HuC!N202 képlet alapján: számított: C 57,50; 114,42; N 11,17%; talált: C 57,18; 114,41; N 11,21%. 14. Referencia példa 9- Klór-1,1 (la -dihidro-pirroloj 1,2-b] izokinolin-3,10[2H, 5H]-dion-oxitn előállítása 1,00 g 9 - klór - 1,10a - dihidro - pirro!o[l,2 - bj - izokinoün - 3,10í2H,5HJ - dión Í0 ml 95% os etanolban készült szuszpenziójához hozzáadjuk 5 ml vízben oldott'!,17 g nátrium-acetát-trihidrát és 5 mi vízben oldott 0,60 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid előzetesen elegyített oldatát. A szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk, 15 perc alatt oldat képződik. A visszafolyás mellett végzett forralást 1 órán át folyta tjük, ekkor csapadék kezd kiválni A melegítést további 1,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A csapadékot vákuumsz űréssel elkülönítjük, majd 40 "C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kapott 0,75 g szilárd anyagot hasonló módon kapott 0,92 g anyaggal egyesítjük, és ICH) ml 95%-os etanolbóí át kristályos ítjuk. Ily módon 1,25 g kristályos terméket kapunk. A kapott tennék olvadáspontja 260-265 ”C. Elemzési eredmények a C,2H,,CiN202 képlet alapján; számított: C 57,50; H 4.42; N 11,17%; talált: C 57,55; 114,40; NI 1,04%. 5 10 15 20 25 30 3E 4C 45 50 55 60 65 8
