197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197 007 12 16,30 g nátrium-hidroxid pasztillát 175 ml vízben oldunk, és az oldathoz 75 g (±) -1 - [(4 - metoxi - fend) - metill - 5 - metoxi - karbon!! - 2 - pírroüdinont adunk, majd az elogyet 2 órán <áí gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 2X300 ml dietíl-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 50 rnl tömény hidrogén-kloriddal körülbelül pH = 1-re savanyítjuk, majd 3X250 ml diklór-metánnal extraháliük. A szerves fázist nátirum-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szűrjük, és olajjá pároljuk be. Állás közben az olaj megszilárdul így 80 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot 300 ml tokióiból átkristályosítva 34,18 g kristályos anyagot kapunk. A kapott termék olvadáspontja 103—104,5 °C Elemzési eredmények a C13Hi5N04 képlet alapián: számított: C 62,62; H 6,07; N5,62%; talált: C 62,48; II 6,05; N 5,54%. 7. Referencia példa 1,10a-Dihidro-pirrolo[l,2~b]izokinolin-3,10-[2H; 5 H]-dión előállítása 11,68 g (+) - N - bérnél - piroglutamínsav [lásd az E. Campaigne és D. P. Matthews, J. Hét. Chem., 12, 391 (1975) szakirodalmi helyen] 100 ml diklór-metánban és 1 csepp dimetil-formamidban (DMF) készült oldatához 7,57 g SOCl2-t csepegtetünk. Az elegye! 5 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakár. át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reukcióelegyet ezután sós-jég-íürdőbe hűtjük. Erőteljes keverés közben, a nedvesség kizárásával részletekben hozzáadunk 22,6 galumfnium-kloridot. Az adagolás során a reakcioelegy hőmérséklete nem haladta meg a 10 °C-t. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán át keverjük, majd apránként jeget adunk hozzá. Az elegyet ezután víz és diklór-metán között osztjuk meg. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 10 g nyesterméket nyerünk. A nyersterméket toluolból átkristályosítva 7,45 g kristályos anyagot kapunk. A kapott anyag olvadáspontja 103—105 °C. Elemzési eredmények a C12HnN02 képlet alapján: számított: C 71,62; H 5,51; N 6,96%; talált: C 71,36; H 5,43; N 6,85%. 8. Referencia példa 1,10a-Dihidro- 7-fluor-pirrolo[l, 2-b]izokinolin3,10[2 H, 5H]dión előállítása 50,00 g (±) - 1 - [(3 - fluor - fenil - metil] - 5 - oxo - 2- pitrolidinkarbonsav 450 ml szűréssel szárított diklór-rnetánban készült oldatához 27,48 g tionü-kloridot adunk, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett 5 órán átforraljuk. Az oldat infravörös spektruma azt mutatja, hogy say- klorid van jelen. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten át állni hagyjuk, majd 5°C-ra hűtjük és 84 g alumínium-kloridot adunk hozzá részletekben erős keverés mellett. A reakció exoterm, és lassú gázfejlődés kíséri. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jégdarabokat és vizet adunk. A kétfázisú elegyet ezután szétválasztjuk, a vizes fázist 4X150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 69,73 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil- acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 37,23 g 7-fluor izomert és 4 g 9-fluor izomert nyerünk. Á 7-fluor-izomert 400 ml etil-acetátból átkristályosítva 28,63 g kristályos terméket nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 160—163 ”C. Elemzési eredmények a C12H10FNO2 képlet alapján: számított: C 65,70; H4,60; N6,39%; talált: C 65,60; H4,68; N 6,27%. 9. Referencia példa 7-Klór-l, 10a-dihidro-pirrolo[l,2-b] izokinolin-3,10[2H, 5H]-dion előállítása 25,37 g (±) - 1 - [(3 - klór - fenil) - metil] - 5 - oxo - 2 - pirrolidtnkarbonsav 20 ml szűréssel szárított diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 13,09 g tionil-kloridot, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett, a nedvesség kizárásával 6 órán át forralj uk. Az infravörös spektrum szerint az oldatban sav-klorid van jelen. Az oldatot éjszakán át szobahőmérséklcien állni hagyjuk, majd 5 "C hőmérsékletre hűtjük, és erős keverés mellett, a nedvesség kizárásával részletekben 40 g alu mínium-kloridot adunk hozzá. A reakció enyhén exoterm, és a reakció során szilárd anyag kiválása indul meg. A lombikot időnként gőzfürdőben melegítjük a reakciósebesség növelésére. Minden melegítés után hagyjuk, hogy a gázfejlődés csillapodjon. Amikor a melegítés már nem hoz létre gázfejlődést, a reakcióelegybe jégdarabokat adunk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A reakcióelegyet vákuumban szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és a kapott elegyet vákuumban szüljük. Ily módon 11,56 g szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot éjszakán át vákuumban szárítjuk. Az etil-acetátos mosóoldatok bepárlásával 10,30 g szilárd anyagot nyelünk. TLC elemzés alapján — szilícium-dioxidon, etil-acetáttal — azt találtuk, hogy a két termék azonos összetételű. Az egyesített szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 16,35 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot 250 ml etil-acetátból átkristályosítva 12,0 g szilárd terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 150,5— 154 *C. Elemzési eredményeka C12H,0ClNO2 képlet alapján: számított: C 61,16; H 4,28; N 5,94%; talált: C 60,79; 114,41; N 5,89%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
