197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197 007 4 Az oximképzési reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy például (Vili) általános képletű vegyület szuszpenziójához hidroxil-amin-hidrogén-klcridot, vizet, etanolt és gyenge bázist, például nátrium-acetátot adunk, és a szuszpenziót visszafogás mellett forraljuk. 3 F lépés A (II) általános képletűoximszármazékot lényegében vízmentes, savas közegben melegítve alakítjuk az (la) általános képletű vegyületté. A reagáltatást célszerűen tígy végezzük, hogy a (11) általános képletű vegyületet erősen kevert, nagy feleslegben levő polifoszforsavhoz adjuk 100—150 °C hőmérsékleten. Mivel ez a reakció az úgynevezett Wolff-Semmler aromatizációs reakciók egy válfaja, [lásd például a „Mechanisms of Molecular Migrations” 4. kötet kiadó: B. S. Thyagarajan, Wiley-Interscience, New York, (1971) szakirodalmi helyen], más, a Woff-Semmler aromatizálási reakcióknak megfelelő reakciókörülmények is alkalmazhatók a fenti reakcíólépés végrehajtására, beleértve az úgynevezett Beckmann elegyet, amely hidrogén-klorid, ecetsav és ecetsavanhidrid elegye. G lépés Az (la) általános képletű vcgyületekct az NI IRjR, általános képletű aminnal reagáltatva állítjuk elő az (!b) általános képletű vegyületeket. A reagáltatást általában TiCl, és alkalmas oldószer, példáulvízmentes tetrahidrofurán jelenlétében 0—40 °C hőmérsékleten végezzük. H lépés Az (Ja) általános képletű vegyületeket Rs—Hal általános képletű vegyülettel reagáltatva—R5 jelentése az előzőekben megadott, Hal jelentése bróm-, klórvagyjódatom — az (Ic) általános képletű vegyületeket nyerjük. A reagáltatást általában savmegkötő anyag, például kálium-hiroxid és megfelelő oldószer, például di~ metil-szulfoxid jelenlétében végezzük körülbelül 20—50 °C hőmérsékleten. I lépés Az (Id) általános képletű vegyületeket az (la) általános képletű vegyületek redukálásával állítjuk elő. Az (la) általános képletű vegyületeket redukálhatjuk például diboránnal, megfelelő oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten. J lépés Az (Id) általános képletű vegyületeket R^COC! általános képletű vegyülettel reagáltatva — R6 jelentése az előzőekben megadott, a hidrogénatom jelentés kivételével — a (le) általános képletű vegyületeket nyetjük. A reagáltatást célszerűen megfelelő oldószerben, például piridinben vagy savklorid feleslegben végezzük 20—50 ‘C hőmérsékleten. Az olyan (le) általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ jelentése hidrogénatom, az (Id) általános képletű vegyület hangyasav-ecetsav-anhidriddel való reagáltatásával állítjuk elő. A reagáltatást úgy végezzük, hogy először hangyasav-ecetsav-anhidridct állítunk előecetsavanhidridbőí tömény (például 95— 99%-os) hangyasawal 40—60'C hőmérsékleten, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk az (ki) általános képletű vegyületet és a reakcióelegyet 80—100 °C hőmérsékleten melegítjük. K lépés Valamely (le) általános képletű vegyületet—R6 jelentése az előzőekben megadott, beleértve a hidrogénatom jelentést is — redukálunk, így az (If) általános képletű vegyületeket nyeljük. A redukálást például az (le) általános képletű vegyületnek diboránnal, megfelelő oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklethez közeli hőmérsékleten való reagáitatásával végezzük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű naftividin származékok különféle olyan memóriaműködési zavarok kezelésére alkalmasak, amelyek csökkent kolincrgiás funkcióval járnak, [réldául az Alzheimer-kór kezelésére is alkalmasak. Alkalmazásukat az teszi lehetségessé, hogy ezek a vegyületek az (acetil-kolin)-észteráz enzim gátlására képesek, ezáltal növelik az acetil-kolin szintjét az agyban. Kolinészterdz gátlás vizsgálata A találmány szerint előállított vegyületeknek az (acetil-kolin)-észteráz gátlására való alkalmasságát Ellman és munkatársai [Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)] fotometriás eljárásával határozzuk meg. Eredményeinket az i. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat Kolinészteráz 1,2,3,4,-tetrahidro-benzo[c]-l,5-naftiridin 6,1X10-5 3,4-dihidro-2-(4-metil- 1 -piperazinil) -benzo [c] -1,5- naftiridin-hemihidrát 8,4xl0-4 1 -(Fenil-acclil)-1,2,3,4- tetrahidro-benzofc]- 1,5-naftiridin 3.2X10-4 Ismert vegyület: 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin (takrin) 5.7X10-6 Physostigmin 9,2xl0~8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
