197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197 007 A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatóságát továbbá az is mutatja, hogy a kolinergiásan hiány os memória helyreállítására képesek. Ezt a sötétség-kerülési vizsgálattal mutatjuk be („dark avoidance assay”), amelyben a találmány szerint előállított vegyületek általában tágabb dózistartományban bizonyulnak hatásosnak, mint az ismert vegyületek. Ez terápiás szempontból jelentős előny. Sötétség-kerülési vizsgálat Ebben a vizsgálatban az. egereknek azt a képességét vizsgáljuk, emlékeznek-e 24 órán át az őket ért kellemetlen ingene. Az egereket olyan kamrába helyezzük, amely egy sötét rekeszt tartalmaz, a sötét rekeszhez erős fényű izzólámpa vezet, a sötét rekesz padlózatában levő fémlemezeken át az állatot áramütés éri. Az állatot a vizsgáló készülékből eltávolítjuk, majd 24 óra múlva ismét vizsgáljuk, hogy emlékszik-e az áramütésre. Ha az állatoknak a kamrába való bocsátást megelőzően antikolinergiás hatású — a memóriát ismerten károsító — szkopolamint adunk, az állat röviddel azután, hogy az első áramütés után 24 órával visszahelyezzük a kamrába, ismét belép a sötét rekeszbe. A szkopolamin hatását valamely aktív anyaggal blokkolva, hosszabb idő telik el a sötét rekeszbe való ismételt belépés előtt. Az aktív anyag hatását azoknak az állatoknak az összes vizsgált állat számára vonatkoztatott százalékos arányában fejezzük ki, amelyeknél a vizsgált anyag a szkopolamin hatását blokkolta (szkopolamin blokkolás, %), azaz amelyeknél a kamrába való visz - szahelyezés és a sötét rekeszbe való belépés közölt eltelt idő megnövekedett. Eredményeinket a 2, táblázatban ismertetjük. 2. táblázat Vegyület Dózis (mg/testtömeg kg) 1,2,3,4, -te trah id ro- be nzo[cj-l,5-naftiridin 1,25 27 2,5 25 (ismert vegyületek) Takrin 0,63 13 Pilokarpin 5,0 13 A találmány szerint előállított vegyület hatásos mennyiségei bármely ismert módon beadhatók a betegnek, adagolhatok például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában és egyes esetekben intravénásán, steril oldatok formájában. Bár a végtermékként kapott szabad bázis önmagában is hatásos, a stabilitás, a kristályosíthatóság, a jobb oldékonyság és hasonló előnyök érdekében gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóvá is alakítható. A gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sókat előállíthatjuk szervetlen savakkal, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddai, kénsavval, salétromsavval, foszforsawa! vagy perkiórsavval, valamint szerves savakkal, például borkősavval, citromsawnl, eceísavval, borostyánkősavval, alinasawai, íumársawal, vagy oxálsawal. A találmány szerint előállított hatóanyag adagolható orálisan, például közömbös hígítőszerben vagy ehető hordozóanyagban vagy zselatin kapszulába zárva vagy tablettává préselve. Orális adagolás esetén a hatóanyagot segédanyagokkal összekeverve kiszerelhetjük tabletták, pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, osíyás készítmények, rágógumik és hasonló készítmények formájában. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a készítmények hatóanyag-tartalma a megfelelő formától függően változó, célszerűen 4—70 tömeg%. A készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist tartalmazzon. Előnyösen olyan készítményeket állítunk elő, amelyek orális adagolás esetén 1 egyeségdózisban I—300 mg találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pirulák kapszulák, pasztillák és egyéb készítmények tartalmazhatnak kötőanyagot, péládul mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; hordozóanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szereket, például alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt vagy hasonlókat; síkositóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; csúszást elősegítő szert, például kolloidá - iis sziifeium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint; ízesítőanyagokat, például menőit, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. A kapszula formájában kiszerelt készítmények az előző anyagokon kívül még folyékony hordozóanyagokat, például zsírsavakat is tartalmazhatnak. A különböző cgységdózisok különböző anyagokat tartalmazhatnak, amelyek az cgységdózis fizikai állapotát módosítják, tartalmazhatnak például bevonatokat. így például a tablettákat vagy pirulákat, bevonhatjuk cukorral, sellakka! vagy más bélben oldódd bevonattal. A szirupok tartalmazhatnak a hatóanyagon kívül szacharózt édesítőszerként és bizonyos tartósítószereket, színezékeket és főanyagokat. Minden, a különféle készítmények előállításánál alkalmazott anyagnak azonban gyógyászati szempontból tisztának kell lenni, és az alkalmazott mennyiségben nem lehet toxikus. A találmány szerint előállított hatóanyagból palenterális adagolás céljára készíthetünk oldatokat ragy szuszpenziókat. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de hatóanyag-tartalmuk célszerűen 0,5—30 tömeg% között változhat. A készítményekben a hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a kapott készítmény dózisa megfelelő legyen. Előnyösek azok a parenterális egységdózis készítmények, amelyek 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket is tartalmazhatják: steril hfgftóanyag. például víz az injekciós oldatok készítéséhez, sóoldat, állandó olajok, po!i(etilér.<-glikol)-ok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
