197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 197 007 38 megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat metanolban oldjuk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot vízmentes dietil-éterrel meghígítjuk, eközben kristályok válnak ki. A kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, 100 °C hőmérsékleten kemencében, nagyvákuumban 7,5 órán át szárítjuk. íey 5,74 g kristályt nyerünk. Op.: 200—202 "C. Elemzési eredmények a C21H22N20 • 0,5 1I20 képlet alapján: számított: C 69,30; H6,37; N7,70%; talált: C 69,61; H6,45; N 7,69%. 37. Példa 1 -[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-l, 2,3,4- tetrahidro-benzo[c]-l, 5- naftiridin-hidrogén-klorid-hemihidrát előállítása 6,28 g 1 - [(4 -metoxi-fenil) - acetil] - 1,2,3,4 - tetrahidro-benzo[c] -1,5 -naftiridin 500 mltetrahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 76 ml (0,076 mól borán) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez ezután 85 ml 10%-os nátrium - hidroxid - oldatot adunk. Gázfeilődést észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd lepároljuk róla a tetrahidrofuránt. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat 100 ml jégecetben vesszük fel, és 55 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten oldódásig (2,5 óra) keverjük, majd jeges vízre dekantáljuk, és 55%-os nátrium - hidroxid - oldattal meglűgosítjuk. A vizes fázist 1600 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be, és a kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 150 ml/ perc áramlási sebességi! etil acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. Az olajat metanolban oldjuk és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot vízmentes dietil-éterrel hígítjuk meg, miközben kristályok válnak ki. A kapott kristályokat vákuumszűréssei kiszűrjük, és éjszakán át 60 “C hőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. így 2,39 g kristályt nyerünk. Op.: 180—182‘C. Elemzési eredmények a C21H22N20 • 0,5H2Oképlet alapján: számított: C 69,30; H 6,65; N 7,70%; talált: C 69,71; H6,45; N 7,69%. 38. Példa 1 -[2-(2-tienil)etilj-l, 2,3,4 - tetrahidro-benzo[cJ-l, 5- naftiridin-h idrogén-klorid előállítása 7,40g 1 - [(2 - tienil) - acetiij - 1,2,3,4-tetrahidrobenzojej -1,5- naftiridin650 ml ielruhidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 96 ml (0,096 mól borán) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 125 ml 10 %-os nátriumhidroxid-oldatoí adunk fokozatosan hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az eiegyet 0,5 órán át keverjük, majd lepároljuk róla a tetrahidrofuránt. A vizes fázist 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd bepároljuk. Akapott gumit 150 ml jégecetben oldjuk, és 60 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk az oldathoz. Gázfej tődést észlelünk Az elegyet jeges vízbe dekantáljuk, 50%-os nátrium- 1 kiroxid-cldatta! meglűgosítjuk, majd a vizes elegyet 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, olajjá pároljuk be, és az. olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk. . -Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztitítjuk, eluensként 150 ml/ nerc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és olajjá pároljuk be. A kapott olajat 25 ml metanolban oldjuk és ét eres hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az oldatot vízmentes dietil-éterrel hígítjuk meg, miközben kristályok 'álnak ki. A kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük, és éjszakán át vákuumban 65 “C hőmérsékleten szárítjuk. ígv 2,96 g kristályt nyerünk. Op.: 191-195 “C. Elemzési eredmények a C,gHígN2S * HC1 képlet alapján: számított: C 65,32; H 5,79; N 8,47%; talált: C 65,02; H 5,93; N 8,44%. 39. Példa I-[2(3- tien il) eii!J-l, 2,3,4 - tetrahidro-benzo-[c]-l, 5- naftiridin-h idregén-klorid előállítása 5,56 g 1 - (3 - tienil) - acetil - 1,2,3,4 - tetrahidro - benzofc] - 1,5 - naftiridin 500 ml teírahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 73 ml (0,073 mól) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelcgyhez 125 ml 10%-os oátrium-hidroxid-oldaíot adunk fokozatosan. Gázfejlődést észlelünk. Ajz elegyet 0,5 órán át keverjük, majd lepároljuk róla a tetrahidrofuránt, A vizes fázist >500 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd bcpároljuk. A kapott gumit 120 ml jégecetben oldjuk, és 60 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az eiegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd jeges vízbe dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxidoldattal meglűgosítjuk. A vizes fázist 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat éjszakán át hűtve tároljuk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/ 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
