197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 197 007 36 34. Példa l-[2-(2-Klór-fenil)-etilJ-1,2,3,4- tetrah idro - b enz o[e]~1,5- nafiirídin -hidrogénklorid előállítása 5,7 g 1 - [(2 - kiór - fenti) - acetii] - 1,2,3,4 tetrahidro-benzo(cj - 1,5-naftiridin 500mUetrahidrofuránban készült színtelen oldatához keverés közben, nitrogéngáz atmoszférában gyorsan hozzáadunk 68 ml (0,068 mól BH3, négyszeres felesleg) 1 mől/literes, tetrahidrofurános boránoklatot. 1 percen belül sárga szín jelenik meg. A reakcióelegyeí éjszakán át szobahőmérsékleten, a nedvesség kizárásával keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 100 mi 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot (gázfejlődést észlelünk). Az elegyet a tetrahidrofurán el távolítására bepároljuk, és a visszamaradó vizes anyagot 2X250 ml dikíór-metánnal extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátirum-szülíáton szárítjuk, szűrjük, majd viszkózus gumivá pároljuk be (boránkoinpiex), amelyet jégecetben oldunk, és részletekben hozzáadunk 25 mi tömény h'drogén-klóridat (gázfejlődést észlelünk). A kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe dekautáljuk, 50 m! nátrium-hidroxid-oloaítal megiűgosítjuk, majd 2x250 mldikldr-metánnai extraháijuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. 5,43 g olajat nyerünk. A kapott anyagot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagéien, etil-acetát füttaíószer alkalmazásával vizsgálva elegyítek találjuk. Ezt az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítják. A mintát 25 m! diklór-metánban okivá visszük fel, eiuenskéní 200 ml/perc áramlást sebességű etli-acetátoí alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. 2,90 g olajat nyerünk. A kapott olajat 10 mi metanolban oídjuk, enyhe feleslegben lévő éteres hidrogén-kíoriddal kezeljük, majd vízementes éterei majdnem a zavarosodásí pontig hígítjuk. Az oldathoz kis léptékű átkristályosftásból származó oltókristályí adunk, ettől a kristályosodás gyorsan megindul Az elegyet 20 percig a fény kizárásával állni hagyjuk, majd a csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel gondosan mossuk és vákuumban 40 "C hőmérsékleten szárít juk. így 2,51 g kristályos terméket nyerünk. Op.: 218—220 ‘C. Elemzési eredmények a C20K19C1NZ • HO képlet alapján: számított: C 66,86; 115,61; N 7,S0%; talált: C 66,89; H 5,72; N 7,75%. 35. Példa l-[2~(4-Klór-fenil)-eti!]-l, 2,3,4- tetrahidro-benzo[cJ-l, 5- naftiridirt-h idrogén-klorid előállítása 3,54 g 1 - j(4 - klór - feni!) - acetii -1,2,3,4 - tetrahidro - benzole] -1,5 - naftiridin 250 ml terahidrofuránban készük oldatához egyszerre hozzáadunk 42 ml 1 mdl/literes, tetrahidrofurános boránoidatot. Az eiegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 150 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Gázfejlődésí észlelünk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk. A vizes fázist 300 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat jégecetben vesszük fel, majd cseppenkét tömény hidrogén-kloridot adunk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten oldódásig (mintegy 3 óra) keverjük, majd jeges vízre dekantáij uk és 50%-os nátriumhidroxid-oldatta! megiűgosítjuk. A vizes fázist 700 ml diklór-metánnal extraháijuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk. Az olajat ezután nagynyomású folyadék- kromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk. Eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat és egy korábbi, azonos módon végzett reagáltatás termékeként kapott olajat egyesítjük, és 10 ml metanolt adunk hozzá, majd éteres hidrogén-kíoriddal kezeljük. Az oldatot clietiléterrel meghígítjuk, ekkor kristálykiválás kezdődik. A kapott kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük. így 2, í g kristályos terméket nyerünk. Op.: 191—195 "C. Elemzési eredmények a C20H19C1N2 • HG képlet alapján: számított: C 66,82; H 5,61; N 7,80%; talált: C 66,97; II 5,87; N 7,78%. 36. Példa l-[2-(2-Metoxi-fcnil)-etil]-l, 2,3,4 - tetrahidro-benzo[c]-l, 5- naftiridin-hidrogén-klorid-hemihidrdt előállítása 10,53 g 1 - j(2 - metoxi - feni!) - acetii] - 1,2,3,4 - ietrahidro - benzo[c] - 1,5 - naftiridin 600 ml tetrahidrofuránban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 127 ml (0,127 mól borán) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoidatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 125 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk részletekben hozzá. Gázfejlődésí észlelünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd lepároljuk róla a tetrahidofuránt. A vizes fázist összesen 550 ml diklór-meránnal extraháijuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat 200 ml jégecetben vesztük fel, és 60 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten oldódásig (3 óra) keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe dekantáljuk, 50%-os nátriumhidroxid-oldatta! megiűgosítjuk, majd a vizes fázist 700 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be, és a kapott olajat éjszakán át hűtés mellett tároljuk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagéien tisztítjuk. Eluensként 150 ml/ férc áramlási sebességű etil-acetát alkalmazunk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
