197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 197 007 34 keverést további 3 órán át folytatjuk. A szilárd anyagot vákuumban kiszűrjük, vízben oldjuk, ás az oldatot 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk. A vizes elegyet 800 ml diklór-metánnal extrabáljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként 150 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve 7,56 g kristályos terméket nyerünk. Op.: 97-99 °C. Elemzési eredmények a C,8H!6N2OS képlet alapján: számított: C 70,10; H 5,23; N9,08%; talált: C 69,98; H 5,44; N 8,99%. 32. Példa l-[3-(Fenil)-propil]-l, 2,3,4- tetrahidro-benzo[cj-l, 5-naftiridin-dihidrogén -klorid elődllítdsa 8,64 g 1 - [(1 - oxo - 3 - fenil) - propií] - 1,2,3,4, - tetrahidro - benzo - [c] - 1,5 - naftiridin 700 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 110 ml (0,11 mól BH3) 1,0 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, nedvesség kizárásával keveijük, 110 m! 2,5 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá nitrogéngáz áramban (erős gázfejlődést észlelünk). Az elegyet ezután a tetrahidrofurán eltávolítására bepároljuk, a visszamaradó olajos-vizes fázist 3X250 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat 80 mljégecetbenoldjuk, mintegy 20 percig keverjük, miközben szilárd anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. A szuszpenzióhoz részletekben hozzáadunk 10 ml tömény hidrogén-kloridot (erőteljes gázfejlődést észlelünk), így tiszta oldatot nyerünk. A keverés folytatásakor szilárd anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. Az elegyet 500 ml aprított jégre dekantáljuk, vízzel meghígítjuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk. A kapott zavaros elegyet 3X150 ml diklór-metánnal extiaháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. 8,34 g olajat nyerünk. Ezt az olajat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással elemezzük, szilikagélen, etilacetát futtatószer alkalmazásával. A vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy az olaj főként a kívánt terméket, és 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo - [c] -1,5 - naftiridint tartalmaz. Az elegyet preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el, a mintát diklór-metánban visszük fel, eluensként 200 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciók bepárlásával 3,53 g olajos terméket nyerünk. Az olajat 25 ml etanolban oldjuk, és feleslegben lévő éteres hidrogén-kloridda! reagáltatjuk. A kapott sűrű szuszpenziót 20 ml metanollal meghígítjuk a keverés megkönnyítésére, majd 200 ml vízmentes éterrel tovább hígítjuk. A szuszpenziöt vákuumban szűrjük, és a szűrőpogácsát éterrel kétszer mossuk. A szűrőpogácsát 100 ml meleg metanolban feloldjuk, majd a meleg oldatot összesen 500 ml éter 25 ml-es részleteivel fokozatosan meghígítjuk. A csapadékot elkülönítjük, vízmentes éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 3,02 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyag fényérzékeny, olvadáspontja 198—202,5 °C. Elemzési eredmények a C21H22N2 • 2HC1 képlet alapján: számított: C 67,20; H 6,44; N 7,46%; talált: C 66,93; H 6,36; N 7,48%. 33. Példa 1 -[2-(2-Fluor-fenil)-etilJ-I,2,3,4- tetrahidro-benzo[c]-l ,5-naftiridinh id ragén-klorid elődllítdsa 6,1 g 1 - [(2 - fluor - fenil) - acetilj - 1,2,3,4- tetrahidro -benzojej -1,5- naftiridin 500 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 76 ml (0,076 mól BH3) 1 mól/literes, tetrahidrofurános boránoldatot. A reakcióelegy néhány percen belül sárgává válik, az oldatot éjszakán át, szobahőmérsékleten, a nedvesség kizárásával bevetjük. Ezután az elegyhez 100 ml 2,5 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk (erős gázfejlődést észlelünk), és az elegyet a teírahidröfurán eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó vizes fázis-olajos fázis elegyet 2X150 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűtjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat 70 ml jégecettel keverjük, és az elegyhez fokozatosan, nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 20 ml tömény hidrogén-kloridot (gázfejlődést észlelünk). Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 400 ml aprított jégre dekantáljuk, 300 ml vízzel meghígítjuk, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk. A kapott zavaros elegyet 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. így 5,85 g olajat nyerünk. A kapott olajat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással vizsgáljuk szilikagál rétegen, etilacetát f uttatószeirel. Négy komponens jelenlétét észleljük. Az olajat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. A mintát diklór-metánban oldva visszük fel, eluensként 200 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot alkalmazunk. így 3,12 g terméket nyerünk tiszta olaj formájában. Az olajat 15 ml metanolban oldjuk, majd 8 ml éteres hídrogén-kloriddal (felesleg) kezeljük, és a kapott oldatot fokozatosan, majdnem a zavarosodásig hígítjuk vízmentes éterrel. Az oldatot a só kísérleti előállításából származó oltókristályokkal beoltjuk, és éterrel tovább hígítjuk. így 1,92 g kristályt nyerünk. Op.: 216,5—222 °C. Elemzési eredmények a CjoH^FN-j • HC1 képlet alapján: számított: C 70,07; H 5,88; N8,17%; talált: C 69,48; M 5,96; N 8,03%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
