197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 197 007 30 Elemzési eredmények a Cl5II,5BrN20 • 1 IBr képlet alapján: számított: C 45,04; H 4,03; N7,01%; talált: C 44,79; H4,02; N 6,98%. 24. Példa l-(2-Amino-propionil)-l,2,3,4-tetrahidiobenzo[c)-l, 5-naftiridin előállítása 4,86 gl -(2-bróm-propionil)- 1,2,3,4-tetrahidro - benzofej - 1,5 - naftiridin 300 ml metanolban készült oldatát 0”C hőmérsékletre hűljük. A lehűtött oldaton 3 órán át vízmentes ammóniát buborékoitatunk keresztül, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Ezután az oldatot bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot díklór-metánban oldjuk. A szerves fázist 10%-os hidrogén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist nátriumhidroxiddal meglűgosftjuk és dikldr-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd viszkózus olajjá pároljuk be. Nagynyomást! folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, 200 ml/perc áramlási sebességű metanol eluens alkalmazásával részleges tisztítást végzünk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szilárd anyaggá pároljuk be. Ezt az anyagot egy másik bemérésből nyert, hasonlóképpen előállított mintával egyesítjük, és 20 ml toluolból átkristályosítjuk. A kapott tennék olvadáspontja 97—101 "C. Elemzési eredmények a Cl5H,7N30 képlet alapján: számított: C 70,56; H6,71; N 16,46%; talált: C 71,30; H 6,67; N 16,22%. 25. Példa l-[(2-Fluor-fenil)-acetil]l,2,3,4-tetrahidrobenzo[c]l, 5-nafitiridin előállítása 39 ml jéghideg, frissen desztillált 2-fluor-fenilacetil kloridhoz erős keverés mellett, bülső hűtés nélkül hozzáadunk 7,94 g porított, 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[c] - 1,5 - naftiridint. A reakció enyhén exoterm, néhány perc alatt szuszpenzió képződik. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a szuszpenziót vízmentes éterrel meghígítjuk, majd 1,5 órán át keverjük. Az anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel gondosan mossuk, majd 20 ml vízben oldjuk. Az így kapott enyhén zavaros oldatot 2,5 n nátrium-hídroxiddal meglűgosftjuk, és 2X250 ml diklór metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd olajjá pároljuk be. 15,87 g olajat nyerünk. A kapott olajat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással vizsgáljuk, szilícium-dioxid lemezen, etil-acetát eluens alkalmazásával. A vizsgálat eredménye szerint az elegy többkomponensű, amelyben a kívánt termék (R, = 0,28) és a kiindulási amin dominál. Az elegyet nagynyomást! folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el, az elválasztást szilikagélen végezzük, a mintát 30 ml diklór-metánban visszük fel, eluensként 200 ml/ perc áramlási sebességgel etil-acetátot alkalmazunk, és tíz anyagot egyszer rcciklizáljuk az elválasztás javítására. így 9,72 g terméket nyerünk olaj formájában. A kapott olajat vízmentes éterrel eldörzsölve 8,54 g terméket nyerünk szilárd formában. Op.: 114—115,5 °C. Elemzési eredmények a C20Ht7FN2O képlet alapján: számított: C 74,98; 115,35; N 8,74%; talált: C 74,91 H5,56; N 8,66%. 26. Példa í-l(2-K!ór-fcnil)-acetil]-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]l, 5-naftiridin előállítása 8,29 g porított 1,2,3,4 - tetrahidro - benzo[c] -1,5- naftiridint 30 ml jéghideg, kevert, 2 - klór - fenil - acetil - kloridhoz adunk külső hűtés nélkül. Az enyhén excterm reakció során sűrű, kristályos anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd fokozatosan meghígftjuk vízmentes éterrel. így nyúlós szilárd anyagot kapunk, amely gumiszerű masszává alakul. További folytonos keverés mellett az anyag megszilárdul, majd szétaprózódva szuszpenzióvá alakul. Az anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük és éterrel jól kimossuk. A szűrőpogácsát 300 ml vízben feloldjuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosftjuk és 2x250 ml diklór-meíánnal extraháljuk. Az egyesített zavaros szerves fázisokat telített sóoldattal egyszer átmossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat 150 ml toluolban oldjuk, majd a maradék nedvesség eltávolítására bepároijuk, miközben az anyag megszilárdul. A kapott anyag vékonyréteg-kromatográfiás elemzése — szilikagélen, etil-acetát eluenssel — 40—50% kiindulási anyagjelenlétét mutatja. A szilárd anyagot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot keverés közben, külső hűtés nélkül hozzáadjuk 27 ml jéghideg 2- klór - fenil -acetil - kloridhoz. 3 óra elteltével az oldatot bepároljuk a reakcióelegy térfogatának csökkentésére, miközben szuszpenzió képződik. A szuszpenzióhoz elegendő diklór-metánt (200 ml) adunk ahhoz, hogy oldattá alakuljon, majd az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a diklór-metán zömének eltávolítására, és a visszamaradó anyagot feleslegben lévő éteres hídrogén-kloriddal kezeljük, majd 400 ml éterrel meghígítjuk. így nyúlós csapadékot kapunk. Az étert dekantáljuk, és a csapadékot friss éténél eklörzsöljiik, miközben az megszilárdul. A szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, éterrel jól kimossuk, és szabad bázissá alakítjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés alapján — szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával — kevés kiindulási amin, a termék, valamint két nagyobb Rt értékű folt jelenlétét észleljük. Az elegyet nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen elválasztjuk, a mintát 200 ml diklór-metánban oldva viszszük fel, eluensként 200 ml/perc áramlási sebességű etil-acetátot adunk, és az elválasztás optimalizálására reciklizálást végzünk. A megfelelő frakciókat egye5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
