197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 197 007 24 lő frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 150 ml etil-acetátból átkristályosítva 15,21 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 117—í 19,5 "C. Elemzési eredmények a CJ3HnN02 képlet alapján: számított: C 72,52; H 6,09; N 6,51%; talált: C 72,26; Hó,11; N 6,54%. 17, Referencia példa 7,8 -Diklór-1,10a -dihidro-pirrolo[ 1,2-b] izokinolin-3,10[2H, 5H]-dion előállítása 20,05 g (±) - 1 - [(3,4 - diklór - fenil) - metil] - 5 - oxo - 2 - pirrolidinkarbonsav 500 ml vízmentes diklór - metánnal készült oldatához 5,6 ml tionil-kioridot adunk, és a kapott oldatot keverés mellett, a nedvesség kizárásával éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldat IR spektruma sav-klorid jelenlétét mutatja. Az oldatot jeges vízbe hűljük, és 27,84 g alumínium-kloridot adunk hozzá kis részletekben. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd a reakciót jégdarabok és víz adagolásával leállítjuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist összesen 450 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éjszakán át hűtve tároljuk. A. terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, etii-acetát 150 ml/perc áramlási sebességgel való alkalmazásával tisztítjuk. így 14 g szilárd terméket nyerünk, amelyet 350 ml etil-acetátból átkristályosftva 8,37 gszilárd anyagot kapunk. Op.: 189—192 "C. Elemzési eredmények a CnH9C!2N02 képlet alapján: számított: C 53,36; H 3,36; N 5,19%; talált: C 53,16; H 3,52; N 5,12%. 18. Referencia példa 8-Bróm-l,10a-dihidro-pirrolo[ 1,2-b] izokinolin-3,10-[2H, 5HJ-dion-oxim előállítása 88,31 g 8 - bróm - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinoíin - 3,1Ü[2H,5H] - dión 550 ml 95%-os etanolban készült szuszpenziójához hozzáadjuk 85,73 g nátrium - acetát - trihidrát 300 ml vízben készült oldatának és 43,78 g hidroxil - amin - hidrogén - klorid 300 ml vízben készült oldatának az elegyét. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten hűtjük, minek során csapadékkiválás indul meg. A kapott csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot 1800 ml 95%-os etanolból átkristályosítva 28,37 g kristályos terméket nyerünk. Op.: 241—242"C. Elemzési eredmények a Cl2HnBrN202 képlet alapján: számított: C 48,83; H 3,76; N9,49%; talált: C 48,70; H3,91; N 9,37%. 1 9.Rcferencia példa 7,8 - Diklór -1,10a- dihidro -pirrolo [1,2-bjizokinoíin-3,10[ 2H, 5H]-dion-oxim előállítása 6,37 g 7,8 -diklór -1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - b] - izokinoün - 3,10[2H,5H] - dión 40 ml 95%-os etanolban készült kevert szuszpenziójához hozzáadjuk 3,28 g hidroxil - amin - hidrogén - klorid 25 ml vízben készült oldatának és 6,42 g nátrium - acetát - trihidrát 25 ml vízben készült oldatának előre elkészített elegyét. Az oldatot ezután 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután jeges fürdőbe hűtjük, a hűtés során kiváló csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük és 250 ml 95%-os etanolból átkristályosftjuk. így 5,29 g kristályos terméket nyerünk. Op.: 245—246 “C. Elemzési eredmények a C12H10ClN2O2 képlet alapján: számított: C 50,55; H 3,54; N 9,83%>; talált: C 50,57; H 3,45; N9,74%>. 14. Példa 1,4-Dihidro-8-fluor-benzo[c]-l, 5- naftiridin-2(3H)-on előállítása 55 g erősen kevert polifoszforsavat 105 °C hőmérsékletre melegítünk, és hozzáadunk 5,30 g 1,10a - dihidro - 1 - fluor - pirrolo[l,2 - bjizokinoíin - 3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az adagolás befejezése után az elegy sárgára változik, és a hőmérséklet 150 °C-ra emelkedik. 0,5 órás további keverés után a hőmérséklet 105 °C-ra csökken. A reakcióelegyet 2400 ml vízbe öntjük, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldatta! pH — 10-re állítjuk be. Kevés csapadék képződését észleljük. A vizes elegyet durva zsugorított-üveg tölcséren átszűrjük, és a szűrőpogácsát összegyűjtjük. A szűrletet összesen 4000 ml diklórmetánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot a szűrőpogácsával egyesítve 2,64 g anyagot nyerünk. Ebből az anyagból alikvot részt vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, etil-acetát futtatószer alkalmazásával elemezve azt találjuk, hogy az anyag viszonylag tiszta. Ezt a szilárd anyagot 450 ml abszolút etanolból átkristályosítva 2,12 g kristályos termékét nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 266—267 'C. Elemzési eredmények a C12H9FN20 képlet alapján: számított: C 66,64; H 4,20; N 12,97%; talált: C 66,64; 114,27; N 13,01%. 15. Példa 9-Bróm-l, 4-dihidro-benzo[c]-l, 5- naftiridin-2-(3H)-on előállítása 300 g 110°C hőmérsékletre fűtött erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 26,37 g 8 - bróm - 1,10a - dihidropirrolo[l,2 - bjizokinoíin -3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az oxim adagolása so5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
