197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 197 007 26 rán az elegy belső hőmérséklete 170 °C-ra emelkedik. Az elegyet addig keverjük, míg a belső hőmérséklet mintegy 110 °C-ra csökken. A reakciót ekkor az elegynek 3000 ml vízbe való öntésével, és pH-jának 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10 fölé való állításával állítjuk le. A képződött csapadékot vákuumszűréssel durva zsugorított-üveg tölcséren elválasztjuk. A szilárd anyagot 3000 ml l-propanolból átkristályosítva 15,54 g terméket nyerünk. Ebből a termékből 5,82 g-ot 1400 ml l-propanolból átkristályosítva 4,29 g szilárd terméket nyerünk. Op.: 300-302 °C. Elemzési eredmények a C12H9BrN20 képlet alapján: számított: C 52,01; H 3,27; N 10,11%; talált: C 51,83; H 3,38; N 10,12%. 16. Példa 8,9-Diklór-l,4-dihidro-benzo[c]-l, 5- naftiridin-2(3H)-on előállítása 300 g 100 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 21,26 g 8,9 - diklór - 1,10a - dihidro - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5HJ-dion-oximot. A reakció exoterm. Az elegyet addig keverjük, míg belső hőmérséklete 100 "C-ra csökken. Ezután a reakcióelegyet 3000 ml vízbe öntjük, majd 50%-os nátrium - hidroxid - oldattal pH — lü-re állítjuk be. A képződő csapadékot vákuumszűréssel durva zsugorított üveg tölcsérre gyűjtjük. A szilárd anyagot 800 ml 1-propanolbó! át- ■ kristályosítva 12,00 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 350 °C. Elemzési eredmények a C12H8C12N20 képlet alap ján: számított: C 53,96; H 3,02; N 10,49%; talált: C 53,85; H 2,92; N 10,34%. 17. Példa 1,4-Dihidro-8-metil-benzo[c]-l, 5- naftiridin-2( 3H)-on előállítása 40 ml 100 ”C hőmérsékletre melegített, erősen kevert polifoszforsavhoz hozzáadunk 3,74 g 1,10adíhidro-7-metíl-pirrolo[l,2 - bjizokinolin 3,10[2H,5H] - dión - oximot. Az oxim adagolása során a jelentősen exoterm reakció következtében a belső hőmérséklet 130 °C-ra emelkedik. A hőmérsékletnek 105 °C-ra való csökkenésekor a reakcióelegyet 1400 ml vízbe öntjük, és 50%-os nátriumhidroxid-oldattal meglűgosftjuk. A képződött csapadékot az elegyből vákuumszűréssel különítjük el. A szűrőpogácsát vákuumban 65 °C hőmérsékleten 3 órán át szárítva eltávolítjuk a benne levő vizet. A szűrletet összesen 2000 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az egyesített szűrőpogácsát és szilárd anyagot 100 ml l-propanolból átkristályosftva 2,20 g szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 265—266 °C. Elemzési eredmények a C12H12N20 képlet alap ján: számított: C 73,54; H 5,70; N 13,21%; talált: C 73,62; H 5,89; N 13,24%. 18. Példa 1,4-Dihidro- 9-rnetoxi-benzo[c]-1,5-nafútidin-2(3H)-on előállítása 110 g 100 °C hőmérsékletre melegített, erősen kevert foszforsavhoz hozzáadunk 10,84 g 1,10a - dihidro - 8 - metoxi - pirrolo[l,2 - bjizokinolin - 3,10[2H,5HJ - dión - oximot. Az oxim adagolása során az erősen exoterm reakció következtében a belső hőmérséklet 140 °C-ra emelkedik. A hőmérsékletnek 100 "C-ra vaió süllyedése után a reakcióelegyet 2400 ml vízbe öntjük, az elegyet 50%-os nátriumhidroxiddal meglűgosftjuk, minek során csapadék képződik. A kapott, 8 g szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, 1500 ml vízzel mossuk, majd 60 cC hőmérsékleten vákuumban 3 órán át szárítva eltávolítjuk belőle a vizet. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata, szilikagél lemez és etilacetát futtatószer alkalmazása mellett, azt mutatja, hogy a termék viszonylag tiszta. Ezt a szilárd anyagot 500 ml l-propanolból átkristályosítva 5,43 g kristályos terméket nyerünk. Op.: 254—256'C. Elemzési eredmények a C13H12N202 képlet alapján: számított: C 68,39; H 5,30; N 12,28%; talált: C 68,48; H 5,42; N 12,35%. 19. Példa 9-Bróm-l,2,3,4-tetrahidro-benzo[c] 1,5-naftiridin előállítása 4,00g9 -bróm-1,4 -dihidro -benzojej - 1,5-naftiridin - 2(3H) - on 800 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben, közelítőleg 1 perc alatt hozzáadunk 58 ml 1,0 mói/literes, tetrahidrofurános boránt. A borán nagyobb részének beadagolása után a szuszpenzió feloldódik. A kapott, enyhén zavaros oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakcióelegyhez fokozatosan hozzáadunk 150 ml 10%-os nátrium-hidroxidot. Gázfejlődést észlelünk.. Az elegyet fél órán át keverjük, majd rotációs bepárlón bepárolva eltávolítjuk róla a tetrahidrofuránt. így szuszpendált szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, 55 ml jégecetben szuszpendáljuk, majd keverés közben 50 ml tömény hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. Gázfejlődést észlelünk. A szuszpenziót oldat képződéséig (mintegy 2 óra) keverjük, majd 1200 ml jégvíz elegybe dekantáljuk, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosftjuk. A vizes elegyet összesen 1400 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml acetonitrilból álkristályosítva, 2,35 g kristályos terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 181—183 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
