197007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [c]-l,5-naftiridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 197 007 2 A találmány tárgya eljárás az (!) általános képletű új vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddfciós sóik előállítására. A képletben X jelentése hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, mely szubsztituálva lehet tienllcsoporttal, adott esetben a fenügyűrúa egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsopcrttal helyettesített fenil-(l—5 szénatomos alkil)-csoport, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport mely szubsztituálva iehet tienil- vagy amino-csoporttal, adott esetben a fcnilgyűrűn egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxícsoporttal helyettesített fenil-(l—4 szénatomos alkanoilj-csoport, és R, jelentése H2, Q vagy —NR2R3; Rj és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy i—4 szénatefnos alkilcsoport vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) áftalános képletű csoportot alkot és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonal a gyűrűn belüli vagy a gyűrűn kívüli kettős kötést jelent. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos memóriajavítók. A találmány tárgyát képezi még a (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai a (II) általános képletű űj vegyületek. A (II) áftalános képletben X jelentése az előzőekben megadott, A teljes leírásban és az igénypontokban valamely kémiai formulán vagy' megnevezésen az adott vegyület valamennyi létező sztereo-, optikai- és geometriai izomerjét értjük, valamint gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóikat és szoiváíjaikat, így például hidrátjaikat is értjük. A következőkben ismertetésre kerülő általános terminológia a teljes leírásra és az igénypontokra is vonatkozik. Ha más megjelölés nem szerepel, „rövidszénláncü alkil” kifejezésen i.—4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú adkücsoportot értünk. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, n-propil-, izoropil-, n-buiil-, izobuti!-, szek-butil- és terc-butil-csopórtok. Ha más megjelölés nem szerepel, „rövidszénláncü alkoxi” csoporton 1—4 szénatomos egyenes-vagy elágazó láncú alkoxiesopertot értünk. Ilyen csoportok a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportok. Ha más megjelölés nem szerepel, „halogénaiom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. „Rövidszénláncü alkanoil” megjelölésen olyan csoportot értünk, amelyet 1—4 szénatomos alkánsav karioxil-csoportjának hidroxilcsoportját elvonva nyerünk, így például formilcsoportot, acetilcsoportot, vagy hasonló csoportokat. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az alábbi lépések közül egy vagy több alkalmazásával állítjuk elő: A leírásban a szintézis lépések ismertetésénél X, R Cs R : , R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, kivéve ha más megjelölés szerepel, és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, feni!-(l—4 szénatomos aiki!)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy halogénatonimal vagy egy 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített. Az eljárás reakcióképlcíei a következők. .4 lépés (151) képletű vegyülctet gyűrűzárással (IV) képletű vegyületté alakítunk. A gyűrűzárást általában a (111) képletű vegyület vizes oldatának visszafogás mellett való forralásával, majd a termék elkülönítésével és savas metanollal való észterezésével végezzük. B lépés A (Iá7) képletű vegyülctet (V) általános képletű vegyülettel erős bázis, például nátrium -hidrid jelenlétében reagáltatva, (VI) általános képletű vegyületet nyerünk. Az előbbi reakciót célszerűen oldószerben, jiéldául vízmentes aromás vegyületben, így toluolban vagy hasonló oldószerekben, 80—100 °C hőmérsékleten végezzük. C lépés A (VI) általános képletű vegyületet (Vll) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A hidrolizáiást célszerűen a (VI) általános képletű vegyületet tartalmazó vizes rendszerben lúgos anyag, így például nátrírm-hidroxid jelenlétében a rendszert vízfürdőben melegítve végezzük. D lépés A (VII) általános képletű vegyület karboxilcsoportját megfelelő reagenssel, például tionil-kloriddal savkloriddá alakítjuk, és a kapott savkloridon Friedel-Crafts reakcióval gyűrűzárást haj tunk végre, így a ("FIM) általános képletű vegyületet nyerjük. A reakciót az 1 reakcióvázlatban mutatjuk be. A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy a (VII) általános képletű vegyületet és a tionil-kloridot megfelelő oldószerben, így például diklór-metánban oldjuk, és az oldatot visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a Fricdel-Cvnfts reakciót úgy végezzük, hogy az előző lépésben kapott savklorid-oklathoz alumfniun-trikloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. E lépés A (Vili) általános képletű vegyületet hklroxilar.iinnal kezelve az előzőekben, említett (II) általános ke pletű vegyületet nyerjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
