197006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolén származékok előállítására izomerizálással
3 197 006 4 1—4 szénatomos aikücsoporttal helyettesített benzolszármazékban, a rendszer forráspontján böhmit és/vagy gibbsit vagy 0,1—6 tömeg % vizet és legalább 30 tömeg % böhmitet és/vagy gibbsitet tartalmazd A1203 jelenlétében végezzük. A találmány egy előnyös kiviteli módja szerint katalizátorként böhmitet [AIO(OH)], gibbsitet [Al(OH)3] használunk. Jó termeléssel elvégezhető a reakció 6 % alatti víztartalmú és legalább 30 tömeg % böhmit és/vagy gibbsit tartalmú A1203 jelenlétében is. A találmány szerinti eljárásban benzolt, toluolt vagy xilolt használunk. Az Al203-kataiizátor víztartalmát (Brockmann I-aktivitásnak megfelelően) 3,5—4,5 közötti sűlyszázalékra célszerű beállítani, amit víz hozzáadásával vagy azeotrópos kidesztillálással érhetjük el. Előnyös az, ha a katalizátorról való leoldási hígított vizes savval vagy vízzel elegyedő szerves oldószer és hígított vizes sav keverékével végezzük. A különböző kiindulási vegyületként használt elimokiavin-származékokat ismert módon állítjuk elő. így például a 193 780 számú magyar szabadalmi leírás szerint az elimoklavint 2-halogén-elimoklavínná alakítjuk, amikor is az ergolén-váz Q-es helyére a halogénatomot építjük be; N-bróm-szukcinimidde! vagy dimetilszuifoxid - haloidsav - rendszerrel. Az elimoklavint az irodalomból ismert fermentációs technológiával (Gaviceps Purpurea mikroorganizmussal) igen egyszerűen, gazdaságosan lehet előállítani. Az elimoklavin, illetve 2 - halo - elimoklavin - származékok alkilezését irodalomból ismert módon végezzük [például Helv. Chim. Acta. (1957) 1721J. Ennek megfelelően az alkilezést folyékony ammóniában fém-kálium és alkil-jodid jelenlétében végezzük, vagy az ergolén-származékok körében szélesen alkalmazott módszer szerint (lásd például a 4 664 számú európai szabadalmi leírást) járunk el, amikor is vízmentes dimetilszulfoxidban nagy feleslegben kálium-hidroxidotszuszpendálunk, majd beadagoljuk az alkilezendőelimoklavint vagy annak 2-halogén-származékát és az alkilezőszert. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, majd vízreöntés után a terméket egyszerű szűréssel vagy extrakcióva! távolítjuk el. Az Lndol-nitrogénen a hidroximetilezésí ismert módon, például a C. A. 55 17678 cikk szerint, hajtjuk végre, amikor is az elimoklavint oldjuk formaldehidben, majd forralás után a visszahűtött oldatból extrakcióval izoláljuk a terméket. Az ergolén-váz Cg-as centrumán az észteresítést karbonsavval, savhalogeniddel, savanhidridde! végezhetjük. A savanhidriddel végzett észteresftés esetén szobahőmérsékleten dolgozunk, amikor is oldószerként magát a savanhidridet vagy az abból levezethető savat használjuk. Az észteresítést szobahőmérsékleten hajtjuk végre, majd a terméket áthígosítás után, extrakcióval izoláljuk. Az elimokiavin, illetve 2 - halo - elimoklavin Q-as helyzetű halogénezését ismert módon hajtjuk végre [Collect. Czech. Chem. Common. 39, 2819 (1969)]. A haiogénezendő anyagot valamilyen apoláris aprotikus vagy dipoláris aprotikus oldószerben oldjuk fel, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimeúlformamidban és szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráshőmérséklctig terjedő hőmérsékleten valamilyen halogéntartalmú foszforvegyülettel, például foszforpentakloridda] vagy foszforoxikloríddal kezeljük. A reakció lejátszódása után, a reakcióelegyet vlsszahűtjük, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és extrakció útján izoláljuk a terméket. A találmány szerinti eljárással kapott terméket a katalizátorral való leoldás után savaddíciós sóvá, előnyösen foszfáttá alakíthatjuk, majd a foszfátból kívánt esetben a bázist is felszabadíthatjuk. Ilyen esetben a foszfátot vizes formamidos borkősavas oldatban feloldjuk, majd 1 N töménységű kálium - hidroxid - oldattal izoláljuk a Iizcrgol-származék bázisvcgyülctét. A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnye, hogy az izomerizáció igen jó konverzióval és az eddig ismert eljárásoknál gyorsabban végrehajtható. További előnyként jelentkezik az is, hogy nincs szükség katalizátorrcndszcr lúgos közegű, nehézkes ún. aktiválására és a nagyobb reakciósebesség miatt kevesebb melléktermék kíséri a célvegyület előállítását. Eljárásunkat az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa 2-klór-lizergol előállítása 20 g tiszta böhmitet szuszpendálunk 120 ml tokióiban és légköri nyomáson 20 ml oldószert desztillálunk le a rendszerről, miközben a forrásban lévő rendszer hőmérséklete 108 °C-ra emelkedik. A visszahűtött toluolos oldatba adagolunk 2,0 g (0,00693 mól) 2 - klór - elimoklavint, melynek HPLC alapján 2 - klór - agroklavin-tartalma 3% és összalkaloid-tartalma perklórsavas titrálás alapján 97%. A fenti rendszert 60 percig forraljuk. A reakció lejátszódását UV-spcklrofotometi iával ellenőrizzük. A visszahűtött reakcióelegyből a böhmitet kiszűrjük, szárítjuk. A böhmitről a 2 - klór - lizergolt 3X40 ml 4% bőrkősavat tartalmazó aceton—víz (1:3) eiuens elegyével mossuk le és az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson acetonmentesre pároljuk. A bepárlási maradékot 1 g aktív szénnel derítjük, szüljük és a szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal pH = 9-re lúgosítjuk. A kivált bázist szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. Nyeredék: 1,9 g 2 - klór - lizergol bázis (Vnely átalakulatlan 2 - klór - elimoklavm-tartalma HPLC-vel mérve 1,2%, 2 - klór - agroklavin-tartalma 0,55%, és összalkaloid-tartalma 94%) 1,9 g nyers 2 - klór - lizergol - bázist (mely 1,2% átalakulatlan 2 - klór - elimoklavint és 0,55% 2 - klór - agroklavint tartalmaz) oldunk 80 ”C-on 40 ml 2%-os vizes foszforsav oldatban. Oldódás után a kristályosodás rögtön megkezdődik. 1 órai +5 'C-on történő kristályosítás után a kivált színtelen kristályokat szűrjük és vízzel mossuk, szántjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
