197006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolén származékok előállítására izomerizálással
1 197 006 2 A találmány új eljárás az (I) általános képletű 6 - metil - ergol - 9 - én - származékok — ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkil-, vagy hidroxi-metil-csoport, R2 jelentése halogénatom vagy acil-oxi-csoport, továbbá hidroxil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 hidroxil-csoport, R, nemjelenthet hidrogénatomot, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom — előállítására izomerizálás útján. A találmány szerint előállított vegyületek minden esetben ismert vegyületek, melyek már meglévő vagy még fejlesztés alatt álló gyógyszerkészítmények vágyezek alapanyagbázisául szolgálnak. Az utóbbi években az ergolén-vázas vegyületek gyógyászatban betöltött szerepe tovább nőtt. Az ismert d-lizergsavamid szerkezetű vegyületeken túlmenően d-lizergolbó! is fejlesztettek ki gyógyászatban használható készítményeket. Ilyen módon a d-lizergol-származékok jelentősége felerősödött. Az irodalomban a lizergol, ill. lizergol-származékok előállítására több módszer ismert. így leírták a d-lizergsav karboxil-csoportjának hidroxi-metillé történő redukcióját (lásd 7 102 982 sz. holland szabadalmi leírást), vagy növényből való extrakciót (lásd például 1 398 997 sz. angol szabadalmi leírást) vagy elimoklavin izomerizációját [Bull. Ag. Chem. Soc. Japán 20 95 (1956)]. Ez utóbbi módszer—az elimoklavin izomerizációja — egyre fontosabb ipari jelentőséget kapott. Az 1 935 556 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt eljárás szerint nagy aktivitású (Brockmann ])-alumíniumoxid adszorbens alkalmazásával benzolban vagy piridinben végezték az izomerizálást. Az eljárás ipari méretben történő alkalmazásának legnagyobb akadálya az, hogy igen híg oldatban, hosszú ideig tartó forralással is csak gyenge konverzió érhető el. Az ipari megvalósítás további nehézsége, hogy a megkívánt Brockmann 1 aktivitásnak ugyan eleget tevő, de különböző eredetű alumíniumoxidok alkalmazása során igen jelentős eltérés mutatkozik az elérhető konverzió és a melléktermékek mennyisége között. Ezzel bizonytalanná válik a reprodukálhatóság, illetve nagy szóródás mutatkozik az eredményekben. Történtek próbálkozások a reakcióidő és a katalizátor mennyiségének csökkentésére. így például a 7 009 793 sz. holland szabadalmi leírás szerint palládium-, ródium-, platina-fémet vagy fémoxidokat tartalmazó alumíniumoxidot vagy aktívszenet használtak. A konverziót 50—55% fölé így sem tudták növelni. A 193 780 számú magyar szabadalmi leírás olyan vegyületek előállítását ismerteti, ahol az (I) általános képletben R; jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxil-csoport és X jelentése pedig halogénatom. Ezeket a vegyületekct az analóg 2 - halogén - elimoklavin származékokból állították elő, alumfniumoxidkatalizátor és aromás oldószer jelenlétében izomerizációval, 50—60%-os kitermeléssel. Az irodalmi adatokat összefoglalva, tehát megállapítható, hogy a különböző eljárásokat iparszerűen alkalmazva még optimalizálás után sem érték el az 55— 60%-nál magasabb kitermeléseket és azokat is igen jelentős szórással. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelylyel az elimoklavin-származékok 8,9 helyzetű kettős kötésének 9,10-helyzetbe való átizomerizálása ipari méretbenjó! reprodukálhatöan és jó konverzióval elvégezhető. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az izomerizáció reakcióideje nagyságrendileg csökken böhmit (AlO(OH)j és/vagy gibbsit [A!(OH)3] vagy ezeket legalább 30 tömeg %-ban tartalmazó és 6% alatti víztartalmú A12Oj alkalmazásával. Meglepő módon az izomerizációt elimoklavin-származékból végezve, lényegesen magasabb kémiai konverzió érhető cl, mintha elimoklavinból indulnánk ki és az izomerizáció után kapott lizergolt alakítanánk a kívánt származékaivá. Ez a felismerés azért váratlan, mert igazoltuk, hogy az eredményes izoméi izációs átalakítás döntő feltétele az AI2Oj-tól eltérő más koordinációs számú és vegyérték-állapotú centrális alumfniumatom jelenléte. Nem volt előre látható az sem, hogy az általunk használt reakcióelegyben az ergolén-vázon lévő szubsztituensek még inkább elősegítik a kettős kötés A8'9-helyzetből A9,10-helyzetbe történő átizomerizálódását. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy az eddig isméit eljárásokban a kereskedelmi termékekben szennyezésként különböző mennyiségben előforduló más és más koordinációs számú alumínium-hidroxiddal, illetve alumfniumoxid-hidroxidda! végezték a reakciót. Ezért volt többeseiben reprodukálhatatlan az eljárás, hiszen a felhasznált Al203 „szennyezettsége” döntő befolyású a reakcióra. Ezt igazolja az a kísérlet’ tapasztalat, hogy amennyiben alumíniumoxid- hidroxidot, illetve aiumínium-hidroxidot nem tartalmazó különböző Brockmann aktivitású Al203-dal dolgozunk, gyakorlatilag nem tapasztalható izomerizáció. Amennyiben viszont a tiszta alumíniumoxidot szenynyezzük legalább 30 tömeg %-nyiés/vagy böhmittcl, a reakciók kitűnően lejátszódnak. Megállapítható, hogy a legjobb eredmények tiszta böhmit [AIO(OH)] vagy gibbsit [Al(OH)3] alkalmazásával érhetők el. Megfelelőnek bizonyult az olyan kereskedelmi termék is, melynek böhmit- és/vagy gibbsiitaríalma legalább 30 tömeg%-cf ér el. ilyen esetben is már egyértelműen kedvező átalakítás érhető el. A fentiek alapján a találmány eljárás az (1) általános képletű — ahol a képletben R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkil-, vagy hidroximetil-csoport, Rj jelentése halogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanuil-oxi-csoport, továbbá hidroxil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor R2 hidroxil-csoport, R, nem jelenthet hidrogénatomot, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom — 6 - meíil - ergo! - 9 - én - származékok előállítására valamely (II) általános képletű — ahol a képletben Ru R2 és X jelentése a fenti — elimoklavin-származék oldószer jelenlétében történő katalitikus izomerizálása, majd a kapott termék izolálása útján, úgy, hogy az izomerizálást benzolban vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
