197004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardiotónikus hatású heterociklo-karbonil- és acetil-tiazolon származékok előállítására
3 197 004 4 oldószer-eltávolítással eltávolítjuk. Eljárhatunk ágy is, hogy a lehűtött reakciőelegyet sósavval lefojtjuk, majd szűréssel elkülönítjük a szilárd terméket, amelyet például etanolból való átkiistályosítással tisztíthatunk. A Friede!—Crafts reakciókban használható Lewissavkatalizátorok például fémek, így alumínium, cériutn, réz, vas, molibdén, volfrám, vagy cink; valamilyen Ikons teád sav, így foszforsav, kénsav, szu'fonsav, vagy hidrcgén-halcgenidek, így' sósav vagy hidrogénbromid; halogénnel szubsztituált ecetsavak; vagy valamilyen fém-halogenid, íg-y bór-halogenid, cink-klorid, cink bromid, berriiiiurn-klorid, réz-klorid, vas(lll)-bromkl, vas(!l')-kloricl, iiigany(li)-kiorid, higariy(l)-k!orid, antimon-bromid, antimon-klorid, titán(iV)-bromid, titán(IV)-klorid, titán(JH)klorid, alumínium-bromid vagy előnyösen alumínium-klctid lehet. A (ISI) általános képletű tiazolonok rendelkezésre álmák a kereskedelemben, vagy szokásos laboratóriumi módszerekkel előállíthatok. Például, a 4 - metil - 2(3 H) - tiazolont klór-aceton és kálium-tiocianát reakciójával, vizes nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében állíthatjuk elő, az alábbi irodalomban leírtak szerint: Tchemiac, J. Chem. Soc. 115, 1071 (1919). Az (I) általános képlet! vegyületek kardiotonikus hatásűak, s így a szívelégtelenség, valamint egyéb olyan rendellenességek kezdésében használhatók, ahol a myocardiáíis összehúzó erő növelésére van szükség. Az (1) általános képletű vegyületek kardiotonikus hálását a következő módon határozhatjuk meg: a vizsgálandó vegyüieíet (0,1—100 mg/kg dózisban) valamilyen megfelelő hordozóban intravénásán, intraperitoneálisan, intraduodenálisan vagy intragasztikálisan beadjuk valamilyen tetszőleges nemű kuvaszkutyának. / kísérleti állatokat elaltatjuk és preparáljuk: egy megfelelő artériát (például a femorális vagy a nyaki artériát) és vénát (például a femorális vagy extemális jugulárist) izolálunk, 0,1%-os nátrium-heparináttal töltött polietilén katétereket vezetünk beléjük, ezeken keresztül regisztráljuk az artériás vérnyomást és vezetjük be a vizsgálandó vegyületet, szükség szerint. A mellkast megnyitjuk a szegycsont közepén ejtett vágással vagy a bal oldali ötödik bordaközi helyen ejtett metszéssel, és kialakítunk egy szivburki bölcsőt a szív alátámasztására. A jobb vagy a ba! szívkamrába egy Walton—Brodie tenzoméíert varrunk, a myocardiáíis összehúzó erő figyelése céljából. Elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőszondát is a felszálló aorta köré az aorta tövénél, ezzel mérjük a szív-output híján a koszorúén véráramlást. A szívelégtelenséget nátrium-pentobarbital 20—40 mg/kg dózisban a vérbe való beadásával majd ezt követően 0,25—2 mg/kg/perc sebességgel történő infúziójával, vagy propranalol-hidroklorid 4 mg/kg dózisban való beadásával és ezt követően 0,18 mg/kg/perc sebességű folyamatos infúziójával idézzük elő. Ezeknek a szereknek a beadása után a jobb oldali artériás nyomás erőteljesen megnő és komolyan csökken a szív-percvolumen. A találmány szerinti vegyületek kardiotonikus hatását ezeknek a tüneteknek a megszűnése bizonyítja. A vizsgálandó vegyületeket különböző módokon adhatjuk be a kívánt hatás elérése céljából. A vegyü-Ictcket beadhatjuk egyedül vagy gyógyászati készítmények formájában: a gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk helyileg, orálisan, vagy parenteráli san, azaz intravénásán vagy intramuszkuiárisan. A beadott vegyület mennyisége a pácienstől, a szívelégtelenség komolyságától és a beadás módjától függően változik. Helyi, orális, vagy parenterális beadás esetén a vegyület kardiotonikusaii hatásos mennyisége és a myocardiáíis összehúzó erő növeléséhez szükséges mennyiség körülbelül 0,1 mg/testsúlykg/nap, előnyösen körülbelül 0,3 mg/testsúlykg/nap — körülbelül 120 mg/testsúlykg/nap mennyiségek között változhat. Orális beadás esetén egy egységnyi dózis például 5—700 mg, előnyösen 15—235 mg aktív hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális beadás esetén egy egységnyi dózis például 5—700 mg, előnyösen körülbelül 15—210 mg hatóanyagot tartalmazhat. Szükség lehet az. ismételt napi beadásra: ez a páciens kondíciójától és a beadás módjától függ. A „páciens” kifejezés meleg vérű állatokat, például madarakat, így csirkéket és pulykákat , emlősöket, így juhot, lovat, szarvasmarhát, disznót, kutyát, macskát, egeret és főemlősöket, beleértve az embert is, jelent. Orális beadás céljára a vegyülctekből szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, pasztillákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készíthetünk. Szilárd egységdózis forma lehet például a szokásos zselatin típusú kapszula, amely például kenőanyagokat és inert töltőanyagokat, mint amilyen a laktóz, szacharóz vagy kukoricakeményítő, tartalmazhat. Az (1) általános képletű vegyületekből tablettákat Ls készíthetünk szokásos tabletta-alapanyagokkal: ilyen a laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő, amelyeket kötőanyagokkal, mint amilyen az akácmázga, keményítő vagy zselatin, szétesést elősegítő szerekkel, ilyen a burgonynkeményítő, az alginsav, továbbá valamilyen lubrikánssal, így sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal keverhetünk. Parenterális beadáskor a vegyületeket injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be. A vegyületeket valamilyen fiziológiásán alkalmazható hfgítószerben, amely steril folyadék, így víz, alkohol, olaj és más szerves oldószerek lehetnek: adott esetben felületaktív anyagok és más gyógyászatiig alkalmazható adalékanyagok jelenlétében oldjuk fel. Ezekben a készítményekben az alkalmazható olajok például ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok lehetnek, például mogyoróoíaj, szójaolaj és ásványolaj. Injekciós oldatokhoz folyékony hordozóként víz, sóoklat, dextróz oldat, cukoroldat, etanol, valamint glikolok, így propilén-gükol, polietilén-glikol vagy 2-pirrolidon az előnyösek. A találmány szerinti vegyületek beadhatók olyan injekciók vagy implantátumok formájában, amelyek a hatóanyag késleltetett leadását biztosítják. A hatóanyag pelletekbe vagy kis hengerekbe sajtolható és ez a készítmény szubkután vagy intramuszkulárisan behelyezve szabályosan adja le a hatóanyagot. Az implantátumok inert anyagokat, így biológiailag lebontható polimereket vagy szintetikus szi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
