197004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardiotónikus hatású heterociklo-karbonil- és acetil-tiazolon származékok előállítására
1 197 004 2 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képlett! tiazolon-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek hatásosan növelik a myocardiális összehúzó erőt, s így kardiotonikus hatásuknál fogva jól használhatók a szívelégtelenség kezelésében. A szívelégtelenséget a szívkatnrai szívizom elégtelensége okozza, amely képtelen arra, hogy fenntartsa a megfelelő véráramlást a perifériás testi erekben. A szívelégtelenség gyűjtőfogalom körébe tartozik a pangásos szívelégtelenség, az utóterhelési és előterhelési szívhiba, a jobb szívkamrai és bal szfvkamrai szívelégtelenség, valamint a magas és alacsony „output”, mely azt mutatja, hogy a szív milyen mértékben képes a vért szivattyúzni. Szívelégtelenséget okozhat a myocardiális infarktus, túlzott alkoholfogyasztás, ríklőembólia, fertőzés, anémia, szívritmuszavarok, valamint az általános hipertónia. A tünetei közé tartozik a íachikardia, az erőfeszítések hatására jelentkező fáradtság, a nehézlégzés, a súlyos nehézlégzés (orthopnoea) és tüdőödéma. A kezelés lehet a kiváltó ok megszüntetése vagy kiigazítása, vagy a szívelégtelenség es állapot szabályozása. A szívelégtelensége.? állapotot a szív-output növelésével, vagy a szfvterheíés csökkentésével lehet szabályozni. Míg a terhelést a fizikai aktivitás csökkentésével, Fizikai és érzelmi pihenéssel lehet csökkenteni, a szív-output növelését tradicionálisan digitálisz terápiával szokták elérni. A digitálisz stimulálja a szív összehúzó erejét és ez növeli a szív teljesítményét és javítja a ventricularis kiürülést. Ilyen módon a digitálisz terápia normalizálja a vénás nyomást és csökkenti a perifériás érszűkületet, a cirkulációs congestiót és növeli a vérátáramoltatást. A digitálisz optimális dózisai a páciens életkorától, testsúlyától, állapotától függenek és sajnálatos módon a terápiás és toxikus dózisok közötti tartomány elég szűk. A legtöbb páciens esetében a letális dózis csak körülbelül 5-10-szerese a minimális hatékony dózisnak, a toxikus hatások pedig már az effektiv dózis 1,5-2,0-szeres mennyiségnél láthatóvá válnak. Ezért a dózisokat igen gondosan kell megválasztani, az egyéni szükségleteket és a gyakori klinikai vizsgálatokat figyelembe véve, és elektrokardiogramra is szükség van a digitálisz okozta mérgezés jeleinek minél korábbi felismeréséhez. A gondosság ellenére a digitáüsszal kezelt betegek több mint 1/5 részénél jelentkezik mérgezés. Az előbbiekből nyilvánvaló, hogy szükség van kevésbé toxikus kardiotonikus szerekre. A találmány szerinti tiazolon-származékokjelentős kardiotonikus aktivitást mutatnak míg a digitáüsszal összehasonlítva toxikus hatásuk kisebb. A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag aktív (1) általános képletű tiazolon-származékok előállítására, ahol a képletben R. jelentése i—4 .szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 4-piridií-csoport. Az (I) általános képletű vegyi!letek növelik a myocardiális összehúzó erőt, így kardiotonikus szerként használhatók a szívgyengeség gyógyításában. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. Az (I) általános képletű vegyidet az 1. ábrán látható módon az (I) és (II) általános képletű két tautomer formában létezik. Az (í) és (II) általános képletű vegyületekbcn R, és R, jelentése a fentiekben megadott. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításánál a találmány oltalmi körébe tartoznak a (II) általános képletű vegyületek is. Az (i) általános képletű vegyületek gyűrűs nitrogénatomja valamilyen 1—4 szénatomos alkiícsopoitíal, alkanoil-csoporttal, például aceíil-csoporttal, vagy benzoil-csoporttai lehet szubszíituáíva. Ezek a nitrogénen szubsztituált vegyületek teljesen megegyező hatásúak a nem szubsztituált vegyületek - kel: először azért, mert a szubsztituens a páciensnek való beadás után lehasad, másodszor azért is, mert a nitrogénen szubsztituált vegyületek közül sok önmaga is jelentős myocardiális összehúzó erő fokozó hatást mutat és így kardiotonikus szerként használható. Az 1—4 szénatomos alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoporíot jelent, mint amilyen a metil-, etil-, izopropii-, butil- és szek-butü-csoport. Az (!) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a vegyületek, ahol Rt jelentése metii- vagy etil-csoport. Legelőnyösebbek az Rj helyén metiicsoportot tartalmazó származékok. . Az (1) általános képletű vegyületeket valamilyen (111) általános képletű íiazolcn — ahol R, jelentése a fentiekben megadott — Friede!—Crafts acilezésével állíthatjuk elő. Az acilező szer lehet valamely (IV) általános képletű savhalogenid, ahol R2 jelentése a fenti, X jelentése pedig bróm- vagy előnyösen klóratom. Acilezőszerként alkalmazhatjuk a szabad savat, vagy valamilyen, a (IV) általános képletűsavhalogenidnek megfelelő savanhidridet. Vegyes savanhidrid is használható a Frieder-Crafts reakcióban, amely az irodalomban jól ismert reakció. Friede!—Crafts reakciót írnak le például az alábbi irodalmakban: F. H. Gore „Frisdel-Crafís and Related Reactions”, kiadó G. A. Oláh, Vol III, Part 1, Interscience Publications, New York, 1964. A Friede!—-Crafts reakciót úgy hajtjuk végre, hogy körülbelül 1 mólekvivalens valamilyen megfelelő (Hl) általános képletű tiazolont összekeverünk körülbelül 1 mólekvivalens — körülbelül 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 2-3 mólekvivalens Lewis-savkataíizátorraí, egy megfelelő oldószerben, így például petroléterben; klórozott aromás szénhidrogénben, így 1,2,4-trikIór-benzolban vagy o-diklórbcnzolban; széndiszuiíidban; nitrobenzolban; vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben, így például széntetrakloridban, etilén-kloridban, metilén-kloridban, kloroformban, vagy előnyösen tetrakiőretánban. Ezután körülbelül 1 mólekvivalens—körülbelül 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1,1 mólekvivalens valamilyen megfelelő (IV) általános képletű savhalogcnidct adunk, előnyösen cseppenkónt, a tiazolon-L.ewis-sav-oklószerclcgyéhez. A reakcióidő körülbelül 1/2 óra — körülbelül 100 óra, előnyösen körülbelül 1—10 óra, a reakciópartnerektől, az oldószertől és a reakció hőmérséklettől függően: a hőmérséklet körülbelül — 78 °C — körülbelül 150 *C között, előnyösen körülbelül 60 *C — körülbelül 150 *C, legelőnyösebben körülbelül 100— 129 °C között változhat. A reakció lejátszódása után az oldószert desztülációval eltávolíthatjuk. A kapóit tiazolont a reakcidelegyből ismert módon izoláljuk, például úgy, hogy a reakcíóelegyet jeges vízzel lefojtjuk, majd a terméket szűréssel, vagy extrakcióval és b 10 1b 20 25 39 35 49 45 50 55 50 65 2
