197003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 197 003 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű, ahol R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporí, n értéke 6, 7 vagy 8, A jelentése valamely (II) vagy (III) általános képletű csoport, és Rj jelentése hidrogénatom — szubsztituált izoxazol-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy valamely (IV) általános képletű — ahol R, és n jelentése a fentiekben megadott, B jelentése valamely (V) vagy (VI) általános képletű csoport, és Rj jelentése a fentiekben megadott — vegyületet vfzelvonó reagenssel végzett kezelés útján, oxazol gyűrű egyidejű képzése mellett ciklizálunk. A jelen leírásban szereplő 1—4 szénatomos aikilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, és például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy butilcsoportot jelent. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, melyekben R, jelentése metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösek azok, melyekben R, jelentése metilcsoport, n értéke előnyösen 7. Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, melyekben Ajelentése (II) általános képletű olyan 5 - (4,5 - dihidro - 2 - oxazolil) - tienilcsoport, amely a kénatom a-helyzetében az izoxazolilalkiloxicsoporttal vannak összekötve. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek az 5 - {7 - [5 - (4,5 - dihidro - 2 - oxazolil) - 2 - tie* nil] - oxiheptil] - 3 - metil - izoxazol és az 5 - [7 - [2 - (4,5 - dihidro - 2 - oxazolil) - 4 - tienil - oxiheptil] - 3 - metil - izoxazol. A találmány szerinti eljárás, valamely iners szerves oldószer jelen- vagy távollétében hajtható végre. Ha az eljárást oldószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor oldószerként alkalmasak például olyan szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xiiol, olyan halogénezett szénhidrogének, mint a kloroform, klórbenzol, metilénklorid, széntetraklorid, olyan étetek, mint a dioxán, tetrahidro-furán, dimetil-formamid vagy hasonlók vagy ilyen oldószerek elegyei. Vízelvonószerként ilyen ciklizálásokhoz általában használt reagensek jönnek számításba, mint a foszfor-oxiklorid, foszfor-pentaklorid, tionil-klorid és hasonlók. A vízelvonószert ilyenkor ekvivalens mennyiségben vagy kis fölöslegben, például a (IV) általános képletű vegyület 1 molnyi mennyiségére számított 1,1—3 szoros moi fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót — 20 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —5 *C és +5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál a (IV) általános képletű vegyületet külön oldószer távoliét ében valamely folyékony, ebben az esetben oldószerként is szolgáló vfzelvonó reagenssel, —30 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —10 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen jégfürdőben, körülbelül 0 °C hőmérsékleten végzett kezeléssel ciklizáljuk. E célra alkalmas reagens szintén a foszfor-oxiklorid vagy tionil-klorid. A tionil-klorid használata egész k ütő nősen előnyösnek mutatkozott. A találmány szerinti eljáráshoz használt (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismert termékekből kiindulva, önmagában ismert módon állíthatók elő. Különösen a következő reakcióséma és a példákban megadott adatok szerint szintetizálhatok. A következő, 1. reakciósémában R, és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képlet esetében. A reakciósémában feltüntetett reakciósorrend szerint mind az olyan (IV) általános képletű vegyületek, melyekben B jelentése valamely (V) általános képletű csoport, mind az olyan (IV) általános képletű vegyi! - letek, melyekben B jelentése valamely (V!) általános képletű csoport — szintetizálhatok. Ennek megfele lően a reakcióséma (XI), (Xlla) és (XIII) általános képleteiben az izoxazolil-alkoxicsoport vagy az avagy a ß-helyzetben van, és abban az esetben, ha ahelyzctű, akkor az adott esetben jelenlévő ß-helyzetü RjCsoport a tienilcsoportíal van összekötve. Az (1) általános képletű vegyületeknek fertőzéselleni, különösen kiemelt antivirális hatása van. Ezek az értékes farmakológia! tulajdonságok in vitro és in vivo vizsgálatokkal, sztenderd módszerek alkalmazásával meghatározhatók. E vizsgálatok során az (I) általános képletű vegyületek kükönösen különböző cntcrovírusokkal picornavítusokkal és rhinovfrusokkaí szemben kiváló hatást mutatnak és ezért az embergyógyászatban vírusos megbetegedések prophylaxiás kezelésére használhatók. Az antivírusos tulajdonságok tanulmányozására a következő viszgálati módszert használtuk: Laposfenekű mikrotiter lemezeken a vizsgálandó anyagok MÉM (minimum essential medium)-el készült oldatainak sorozatos háromszoros hígításait állítóműk elő. A mindenkori MEM-es víros hígítás és MFM-es sejtszuszpenzio azonos térfogatnyi mennyiségéhez 15% FCS-t (foetális borjúvérszérumot) adtunk. A sejtkoncentráciőt úgy választottuk meg, hogy 1—2 nap múlva konfuiens sejtburjánzás képződött. A vírushígításokat úgy állítottuk be, hogy gátló anyagok hozzáadása nélkül 3—4 nap múlva tökéletes cytopatikus hatás lépett fel. Kontrollként sejteket, -vírusos sejteket (vírus-kontroli) és vizsgálandó anyagot tartalmazó sejteket különbözei koncentrációban használtunk. Minimális toxikus koncentrációként (MTK) azt az anyagkoncentrációt fogadtuk el, amelynél még kisebb volt a sejtsűrűség, mint a sejtkontrolinál A vizsgálati anyagokat dimetii-szulfoxidban oldjuk, MEM-ben hígítjuk és ultrahanggal jól szuszpendáljuk. A találmány szerinti vegyülcteket antivírusos hatásukra vonatkozóan Bl—B55 típusú rhinovírusok, B—9 típusú echovírusok és 2 típusú poliovfrusok reprezentatív keresztmetszetével vizsgáltuk és meghatároztuk a minimális gátló koncentrációkat (MHK pg/ ml-ben). Ennél a sztenderd módszerként ismert vírusgátlási tesztnél az (í) általános képletű vegyületckre, mint például az 5 - {7 - {5 - (4,5 - dihidro - 2 - oxazolil) - 2 - tienil] - oxiheptil] - 3 - metil - izoxazolra (A vegyület) vagy 5 - (7 - [2 - (4,5 - dihidro - 2 - oxazolil) - 4 - tienil] oxiheptil] - 3 - metil - izoxazolra (B vegyület) az 1. áblázatban megadott MHK-értékeket kaptuk. A szokásos,, antivírusos tulajdonságokkal rendelkező vegyületekkel szemben a találmány szerinti vegyületeknek az az előnye, hogy javított lipofil tulajdonságuk van, ami lehetővé teszí a vér-agygát leküzdését. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
