197003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197 003 4 /. táblázat Az (I) általános képletei vegyületek in vitro antivirírusos hatása Organizmus Minimális gátló koncentráció (MHK, pg/ml) Serotfpus A vegyület B vegyület rhino-tfpus 3 0,03 0,1 16 0,3 1,0 26 0,3 1,0 32 1,0 3,0 37 0,03 0,03 48 0,1 1,0 55 0,3 ,03 echo-tfpus B—9 0,03 1,0 polio-típus 2 0,1 1,0 MTK1 10 10 1 MTK — minimális toxikus koncentráció Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként, pl. gyógyszerkészítmények alakjában használhatók. Ilyen gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket valamely, enteralis vagy parenterális adagolásraalkalmas gyógyszeiészeti, szerves vagy szervetlen, iners segéd- és/vagy hordozóanyaggal, mint például gyógyszerészetileg ártalmatlan oldószerekkel, zselatinnal, gumiarabikuinmal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, poli-alkilén-glikolokkal, vazelinnel vagy hasonlókkal szilárd gyógyszerkészítménnyé keverjük és például tablettákká, drazsékká, kúpokká, kapszulákká és hasonlókká, félig szilárd gyógyszerkészítményekké, például kenőcsökké vagy folyékony gyógyszerkészítményekké, például oldatokká szuszpenziókká vagy emulziókká dolgozzuk fel. Ezeket adott esetben sterilizáljuk, és ezek adott esetben segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgálószereket, az ozmotikus nyomás megváltoztatására sókat és hasonlókat tartalmaznak. Gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket egyéb gyógyászatilag értékes anyagokkal, például egyéb fertőzésgátló antivfrusos hatóanyagokkal kombinált alakban is tartalmazhatják. Ezekkel a talámány szerinti vegyületek például a fentebb megadott segéd- és/vagy hordozóanyagok segítségével kombinált készítményekké receptúrálbatók. A.következő példák a talámány szerinti eljárást szemléltetik: /. példa ■^“í 7-/5-(4,5-Dihidro- 2-oxazolíl)2-tienil]~oxiheptil} -3-metil-izoxazol 0,60 g (1,64 mmol) N - (2 - hidroxi - etil) - 5 - [7 - (3 - mctil - 5 - izoxazoül] - heptil - oxi) - 2 - tiofenkarbonsav - amídot (IV) 2,5 ml tionil-kloridba adagolunk O'C-on, 15 percig 0°C-on keveijük, majd ezután a tionil-klorid fölösleget vákuumban eltávolítjuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karborát oldat és etil-acetát között osztjuk meg. Még két;zcr extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát/aktfvszénen szárítjuk és betároljuk. A nyersterméket (0,52 g sárgás színű kristály) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (1:35, kovasavgél 60, szemcsenagyság 0,040-0,063; eluálószer: 3:1 arányú etilacctát/petroléter). Kitermelés: 0,29 g színtelen kristály (az elméleti érték 50,7%-a). Dermedéspont: 69—70 °C (diizopropil-éter). A kiindulási anyag a következő módon állítható elő: 5-(7-klór-heptil)-3-metil-izoxazol (Vili) 21,0 g (0,216 mól) 3,5-dimetil-izoxazolt (VII; előállítás C. Kashima és mások szerint, Bull. Chem. Soc. Jap. 46. köt., 310. old., 1973) 200 ml abszolút tetrahidro-furánban oldunk, az oldatot —80 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 160 ml n-butil-lítiumot (1,35 molos, n-hexános oldat; 0,216 mól) csepegtetünk hozzá 40 percen belül. Ezután —75 *C alatti hőmérsékleten még 15 percig keverjük. A reakcióeiegyet ezután 53,5 g (0,2Í7 mol); W. F. Huber, J. Am. Client. Soc. 73. köt., 2730 old. 1951 szerint előállított) l-jód-6-klórhexán 150 ml abszolút tetrahidro-furánnal készült oldatához csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet —60 °C fölé ne melkedjék. Az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig —60'C-on keveijük és szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A reakcióeiegyet metilén-klorid és 0,2N 1 IC! között osztjuk meg, a vizes fázist metilén-kloriddal és háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket (kb. 45 g) adagonként golyós hűtőben desztilláljuk (légfürdő hőmérséklet 80 °C/200 Pa). Kitermelés: 26,9%, sárgás színű olaj. 5-[7-(3-metil-5-izoxazolil)h eptil-oxi]-2-tiofén -karbonsa v-m éti lész tér (XI la) 9,3 g (43,1 mmol) 5 - (7 - klór - heptil) - 3 - nietil - izoxazolt és 7,12 g (47,4 mmol) nátrium-jodidot 60 ml abszolút acetonban 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután lehűtjük, a kicsapódott NaCl-ot leszívatjuk, kevés acetonnal mossuk és a szűrlethez 7,16 g (45,3 mmol)5 -hidroxi-2- tiofén - karbonsav - metiiésztert (XI) és 13,1 g (94,8 mmol) kálium-karbonátot adunk. A reakcióeiegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és alaposan bepároljuk. A maradékot megosztjuk víz és éter között és a vizes fázist kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés telített nátrium-hidrogéii-szulfil oldattal mossuk, fiátrium-szulfát/aktfvszénen szárítjuk és bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
