197002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glutárimid származékok előállítására
1 197 002 2 A találmány tárgya új (1) általános képletű gintárimid-származékok előállítására alkalmas eljárás. Ezek a glutárimid-származékok szorongás és magas vérnyomás elleni szerek hatóanyagaiként használhatók. A szorongás valamely jövő eseménnyel kapcsolatos félelemből vagy aggodalomból eredő jelenség. Az emberek legnagyobb része, bár nem mindenki, alkalmanként megfelelő ingerek hatására a szorongás bizonyos tüneteit mutatja. Számos egyénben az élet mindennapi nehézségeinek a hatására a szorongásnak vagy a pániknak ezek az érzései nyomasztóan hatnak, és azt az érzést keltik bennük, hogy a társadalom haszontalan tagjai. Jóllehet egyes csoportos foglalkozások az előnyös, elsődleges terápiás módszerek, de kemoterápiás szerek is hasznos segítségnek bizonyultak a szorongásos betegek kezelésénél és lehetővé teszik a szorongásos egyén megfelelő cselekvési állapotba hozását egyidejű pszichoterápiás kezelés mellett. Bizonyos a benzodiazepinek osztályába tartozó vegyületek a szorongásos betegek kezelésére a jelenleg használt terápiás szerek hatóanyagai. Különösen, a klór-diazepoxid, a diazepam és az oxazepam használatos általában. A vegyületeknek ez az osztálya azonban nagymértékű visszaélést tesz lehetővé, különösen a kezelés alatt álló betegeknél. Ezenfelül a benzodiazepinek általában nem kívánt nyugtató hatásokkal is rendelkeznek és kedvezőtlen hatásokat okoznak más anyagokkal, például alkohollal, történő együttadagolás esetén. Az utóbbi időben kifejlesztett buspironról, amely nem benzodiazepin alapú szorongásgátló hatóanyag, azt állítják, hogy messzemenően mentes ezektől a nem kívánt tulajdonságoktól. Megvannak azonban ennek is a hátrányai. A busplron hátránya különösen az, hogy megtámadja a doparnin-receptorokat, amelynek az eredménye sokrétű mellékhatásban mutatkozik meg. Munkánk során kidolgoztunk új, szorongásellenes hatású glutánmid-származékokat, amelyek általában mentesek a buspiron és a benzodiazepinek mellékhatásaitól. A találmány szerinti eljárással előállítható giutárimidszármazékok (I) általános képletünk. Ebben a képletben R[ és R2 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkiiesoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoporíot, halogénatomot, nitrocsoportot, hidroxilcsoportot, —S03H vagy —S02NH2 csoportot jelent, vagy Rt és R2 együtt az 1,2- vagy a 3,4-helyzetben fuzionált fenilcsoportot alkot azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha Rt és R2 egymással megegyezik, akkor ezek mindegyike hidrogénatomot, 1—4 szénator.ios alkiiesoportot, 1—4 szénatomps aikoxicsoportot, hidroxiesoportot vagy haíogénatomot képvisel; A és B oxigénatomot vagy' oxigénatomot és nitrogénatomot jelent, R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos a’kilcsoport vagy hidroxi-etil-csoport; n értéke 2, 3, 4, 5; míg Rs és R, metilcsoportoí jelent vagy’ együtt ciklopentán- vagy ciklohexán-gyűrűt alkot. Az eljárás kiterjed az. (í) általános képletű vegyütetek enantiomerjeinek és gyógyszerészetiig elfogadható savaddfciós sóinak az előállítására is. Az. itt használt „1—4 szénatomos alkiicsopcit” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik. Ilyen 1—4 szénatomos alkilcsopoitok például a metíl-, etil-, n-propil-, izopropi!-, n buti!- és az izobutilcsoport. Hasonló módon az „1—4 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik. Ilyen 1—4 szénatomos alkoxicsoportok például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, Izopropoxi-, n-buícxi- és az izobutoxiesoport, A „huiogémitom” megjelölés fluor-, klór- vagy brómatomra vonatkozik. A „gyógyszerészetiíeg elfogadható savaddfciós sók” megjelölés az (I) általános képletnek megfelelő alapvegy ölet bármely nem- toxikus szerves vagy’ szervetlen savaddíciős sójára vonatkozik. Olyan szervetlen savak, amelyek megfelelő sókat alkotnak, a hidrogé fik lórid, hidrogánbromid, kénr.av és a foszforsav. Megfelelő sók még a savanyú sók is, így a nátriummonohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogénszulfát. Megfelelő sók képzésére alkalmas szerves savak, a mono-, di- és trikarbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlósav, malonsav, szukcinsav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citrcnisav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-berizoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2- fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, így a metánszulfonsav és a 2-hidroxietánszulfonssv. Mind a mono-sók, mind a di-sók képezhetők és az, ilyen sók létezhetnek hidratált formában vagy lényegében vízmentes alakban. Ezeknek a vegyületeknek a savaddfciós sói általában kristályos anyagok, amelyek oldhatók vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben, amelyeknek az olvadáspontja összehasonlítva a bázisformákkal általában magasabb és kémiailag stabil isabbak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok az (!) általános képletű származékok, amelyekben A és B jelentése oxigénatom. Más előnyös vegvületek azok az (I) általános képletnek megfelelő származékok, amelyekben R3 hidrogénatom, vagy azok a Vegyületek, amelyekben p, értéke 4, továbbá azok a vegyületek, amelyekben R4 és Rj melilcsoportot képvisel, vagy ezek együtt ciklopentángyűrűt alkotnak. Az (1) általános képletnek megfelelő további előnyös csoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben R, és R2 együtt fuzionált fenilgyűt űt alkot az 1,2- vagy 3,4- helyzetben fuzionálva az (1) általános képlet végső feni így űrijén; A és B jelentése oxigénatom és R3 hidrogénatomot képvisel. A legelőnyösebb vegyületek a találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek közül azok a származékok, amelyekben R,, R2 és R3 hidrogénatom, A és B mindegyike oxigénatom, n értéke 2 vagy 4 egész szám, míg R* és R} együtt ciklcpentán-gyűrűt alkot. Ezek a vegyületek a megfelelő 8 - [2 - /1,4 - benzidioxan - 2 - i! - mc-tii - amino/ - etil I - 8 - aza - spiro - [4,5 j - dekán 7,9 - diót) és a 8 - [4 - /1,4 - benzodioxan - 2 - ii - metil - amino/ - butil] - 8 - aza - spiro[4r5jdekán - 7,9 - dica K 1C 15 20 25 30 35 4G 45 50 55 60 65 2
