197001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 197 001 2 Ezek az új vegyületek állergiaellcncs hatásúak és antiallcrgiás gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A találmány kiterjed a gyógyszerkészítmények előállítására is. Ismeretes már, hogy a dinátrium-kromo—glikát (triviális név, The Merck Index, 10th Edition, 2580), amely a (II) képletnek felel meg, és a trap.ilast (triviális név; The Merck Index, 10th Edition, 9392), amely a (II!) képlettel ábrázolható, jelentős allcrgincllcncs hatással rendelkezik és így felhasználható bronchiális asztma kezelésére és már széles körben elterjedt klinikai alkalmazásra. Ismeretes továbbá az is, hogy a 6 - metil - N - (1H - 5 - terazolii) - piridin - 2 - karboxamid (TÁNCOT, Jpn, Kokai Tokyyo Koho 82-95984), amely a (IV) képlettel írható le, egy kidolgozás alatt álló antiallcrgiás hatóanyag. Allcrgiaellenes hatóanyagok kifejlesztésénél végzett munkánk során felismertük, hogy az allergiás bronchiális asztma egy antigén által gerjesztett I típusú allergiás reakció eredményeként jelenik meg egy allcrgcnnck az emberi testbe való bejutása esetén és ennek következtében kémiai közvetítők (mediátorok) szabadulnak fc! a hízó-scjíckből. Ilyen allergiás betegségek kezelésére olyan gyógyszerre lenne szükség, amely meg tudná akadályozni a kémiai közvetítők felszabadulását a hízó-sejtekből. A (II) képlctű kromo—-glikát olyan készítmény, amelyet nz első időben használtak a klinikai gyakorlatban. Ezt a szert azonban csupán inhaláló szerként lehet alkalmazni por vagy oldat alakjában, mivel orális beadásra nem megfelelő. Ez hátrányokkal jár, mivel különleges lélegeztető készüléket kell alkalmazni és ez a torokban fizikai kellemetlenséget okoz. A második kereskedelmi termék a tranilast, amely a (III) képletnek felei meg, orálisan hatásos allergiaellenes szerként ismert a kémiai közvetítők fcszabadulásának a megakadályozására. Ennek a gyógyszernek a hatása azonban még nem kielégítő. A napi adag a hatásos kezelésre körülbelül 300 mg, és mellékhatásokat okoz az emésztőrendszerben, így hányingert, hasfájást és gyomorfájdalmat idéz elő. Ahogy fent említettük, az e területen használt, ismert gyógyszerkészítmények nem kielégítők és szükség van más gyógyszerek kidolgozására. Az olyan új gyógyszerek kidolgozására irányuló kiterjedt kutatásaink eredményeként, amelyek meg tudják akadályozni a kémiai közvetítők felszabadulását, felismertük, hogy az olyan vcgyülctck közül, amelyek tetrazol-csoportot tartalmaznak a szerkezetükben, a pirazin-származékok jelentős mértékű allcrgiaellcncs hatással rendelkeznek és antiallcrgiás gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új pirazin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy A találmány új pirazin-s/ármazékok <5s gyógyszcrészctilcg elfogadható sóik előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.,. csoport, ahol Rí és R2 hidrogénatomot, 1—15 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy Rt és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5—7 tagú, telített, adott esetben még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, fenilvagy hidroxilcsoporttal lehet egyszeresen helyettesítve. A találmány kiterjed az (1) általános képletű vegyületek gydgyászatilag elfogadható sóinak az előállítására is. Az Rí és R2 egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkilcsoport az (1) általános képletben például metil-, etil-, propii-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, hexil- vagy dodecilcsoport lehet. A 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportok közül például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportokat említjük meg. A fenilcsoport helyettesítői például a halogénatomok, így a fluor- klór-, bróm- vagy jódatom, a rövidszénláncű alkilcsoportok, így a metil-, etil-, propii-, izopropil-, butil-, Izobutilcsoportok és rövidszénláncű alkoxiesoportok, így a metoxi-, etoxi-, propoxiesoportok és hasonló csoportok közül kerülnek ki. Olyan 5—7 tagú gyűrűk, amelyeket a szomszédos nitrogénatommal alkotnak, például a pirrolidinil-, piperidinil-, metil-, piperidinil-, hidroxi-piperidinil-, hexahidroazepinil-, piperazini!-, 4-metilpiperazinil-, 4-etil-piperazinil-, 4-acetií-piperazinil-, 4-feni!-piperaz.inil-, moríolinil-, tiomorfolinil-, homopiperazinil-, 4-metil-homopiperaziniI-csoport és hasonló csoportok lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói savaddíciós sók vagy aikáliaddíciós sók lehetnek. A savaddíciós sók ásványi savakkal alkotott sók, így bidroklorid, szulfát, nitrát, hidrobromid, hidrojodid, foszfát és hasonló sók, vagy szerves savakkal alkotott sók, így acetát, maleát, fumarát, citrát vagy tartarát és hasonló sók lehetnek. Az alkáliadd/ciós sók szervetlen alkálifémsók, így nátrium-, kálium-, kalcium vagy ammdniumsők; vagy szerves bázisos sók, így etanolamin-, N,N-dialkiTetanol-amin-, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-só és hasonló sók, továbbá bázikus aminosavsók, így lizin-, arginin-, hisztidinsók és hasonló sók lehetnek. Az első eljárás szerint az (I) általános képletű pirazin-származékokat ügy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 6-balogén-pirazin-származ.ékot, amelyben X halogénatom, egy (VI) általános képletű amin-származékkal, amelyben Rí és R2 jelentése az előzőekben megadott, reagáltatunk oldószer jelenlétében vagy anélkül. A reakciónál használható oldószer minden olyan oldószer lehet, amely nem gátolja a reakciót. Ilyenek a víz, alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, butanol; éterek, így az etilén-glikol-dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
