197000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítrmények előállítására
13 197100 14 19. példa 2- (4-piridil) - 5 - (5- metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6 - piridazinil) - indol 6 - (4 - amino - fenil) - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - ónból kiindulva a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - ont állítjuk eló, melyet a redukciót követően elkülönítés nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatunk. 3 óra múlva a maradékot szűrjük, vízben még egyszer szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük, a csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 65 %-os termeléssel nyerjük a 4 - acetil - piridin - [4 - (3 - oxo - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, mely etanolból történő átkristályosítás után 246—248 'C-on olvad. Az így keletkezett hidrazont az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Termelés: 78%; olvadáspont: metanolból történő átkristályosítás után 301—303 ‘C. 20. példa 2 - (1,2,5 - tiadiazol - J - if) - 5 - (5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6 - piridazinil) - indol A 19. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerstermékként a 3 - acetil - 1,2,5 - tiadiazol - (4 - (3 - oxo - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t állítjuk elő, mely 241—245 "C-on olvad és amelyet további tisztítás nélkül polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 48%; olvadáspont: etanolból történő átkristályosítás után 311—313 "C. 21. példa 2 - (4 - piridil) - 3 - metil - 5 - (5 - metil - 3 - oxo -2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol A 19. példában leírt eljárás szerint, 58 %-os termeléssel nyerjük a 4 - propionil - piridin - [4 - (3 - oxo - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, mely 233—235*C-on olvad és amelyet polifoszforsavban a cím szerint vegyületté ciklizálunk. Termelés: 53%; olvadáspont: 294-297 "C. 22. példa 5- (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol - 2 - karbonsav - etil - észter 3,02 g (10 mmói) piroszőlősav - etil - észter - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - bidrazon]-t az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan, polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 0,71 g (25%); olvadáspont: 235—237 *C (dietil-éterből átkristályosítva). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 4.0 g (21 mmól) 6 - (4 - amino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - on, 5,1 ml tömény só<av és 25 g jég keverékéhez +5 "C alatt, 1,6 g nát•ium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetek. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0*CCi\, majd szűrjük. 3.0 g (21 mmól) 2 - metil - acet - ecetsav - etil - észter és 25 g jég keverékéhez egyidejűleg csepegtetjük az előzőek szerint nyert szűrletet és 5,1 g kálium-hidroxid 13 ml vízzel készített lehűtött oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0 "C- on, majd 20 g jeget és 3,9 ml tömény sósavat adunk hozzá és szűrjük. A ragadós maradékot diklór-mctán és kevés metanol elegyében felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd éterrel eldörzsöljük. így 4,7 g (74%) piroszőlősav - etil - észter - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t kapunk, amely 189—191 "C-on olvad. 23. példa 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 -piridazinil) - indol -2- karbonsav A 22. példában leírtak szerint előállított észter 3 g-ját (10,5 mmól) 1,6 g kálium-hidroxiddal és 25 ml 70 %-os etanollal 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, éterrel mossuk és a vizes fázis pH-ját savasra állítjuk. így 1,8 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 185-187 "C-on olvad. 24. példa 2- (4 - piridil) - 5 -(2- oxo -1,2- dihidro - 5 - pirazinil) - indol • 1,5 mól ll7ü 5 - (4 - amino - fenil) - 1,2 - dihidro - pirazin - 2 - ónból kiindulva a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az 5 - (4 - hidrazino - fenil) -1,2 - dihidro - pirazin - 2 - ont, melyet a redukciót követően, elkülönítés nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatunk. 3 óra múlva a maradékot szűrjük, vízben szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük és a csapadékot szűrjük. így nyerstermékként 4 - acetil - piridin - [4 - ( - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirazinil) - fenil - hidrazon]-t kapunk, melyet további tisztítás nélkül, az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 30%; olvadáspont: metanolból történő átkristályosítás után 300 *C-náI magasabb. NMR (DDMSO): 7,20 (1H, H-3 indol), 7,47-7,50 (1H, H-7 indol), 7,70-7,73 (1H, H-6 indol), 7,82-7,84 (2H, piridin), 8,03 (1H, pirazin), 8,13 (1H, pirazin), 8,13—8,14 (1H, H-4 indol), 8,62-8,63 (2H, piridin), 11,79 (1H, NH), 12,16-12,20 (1H, NH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
