197000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítrmények előállítására
15 197 000 16 25. példa 2-(4 - piridil) - 5 - (2 - oxo -2,3- dihidro - 6H - 1,3,4 -oxadiazin -5- il) - indol a) A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 5 - (4 - amino - fenil) - 2,3 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 2 - ónból (elindulva 64 %-os termeléssel nyerjük az 5 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3 - dihidro - 6H -1,3,4 - oxadiazin - 2 - ont hidrokloridja alakjában, a termék 210—220 *C-on olvad. b) 9,1 g (33 mól) az a) pontban leírtak szerint előállított hidrazinhoz 100 ml metanolban 3,5 ml (33 mmól) 4 - acetil - piridint adunk és egy órán át keverjük 25 *C-on. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és kevés metanollal utánamossuk. így 10 g (98%) 4 - acetil - piridin - [4 - (2 - oxo - 2,3 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il) - fenil - hidrazon]-t nyerünk hidrokloridja alakjában. A termék 290-295 *C-on olvad. c) 2. példa c) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan 10 g (30 mmói) hidrazont polifoszfbrsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 6,9 g (73 %) olvadáspont: 322-325 *C, etanolból történő átkristályosítás után. 26. példa 2-(4- piridil) - 5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -1,2,4 - triazin - 6 - il) - indol a) A 2. példa a) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan 6 - (4 - amino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro -1,2,4 - triazin - 3 - ónból kiindulva 65 %-os termeléssel nyerjük a 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - ont hidrokloridja alakjában. A termék olvadáspontja 249-259 *C. b) A 25. példa b) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan a hidrazinból és 4 - acetil - piridinből 63 %-os termeléssel nyerjük a 4 - acetil - piridin - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il) - fenil - hidrazon]-t hidrokloridjá alakjában. A termék 300 'C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. c) A 2. példa c) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan a hidrazon 5,5 g-ját (18 mmól) polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. A terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk [futtatószer metilén-klorid/metanol/jégecet 10:lí0,2 elegy]. A bepárolt frakciókat vízben még egyszer szuszpcndáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük és szűrjük. Termelés: 1,8 g (35%); olvadáspont: 313- 316-C 27. példa 2 - (4 - piridil) - 5- (5 - oxo -4,5 - dihidro - 6H -1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - indol ■ 1 mól dimetil - formamid a) 3,2 g 1 - (4 - nitro - benzoil) - 2 - klór - acetil - hidrazint oldunk 62,5 ml vízmentes dimetil-formamidban és 0,88 g 50 %-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá, majd 15 percen át keverjük 120'C-on. Ezután olajlégszivattyúval előállított vákuumban 60 *C-on szárazra pároljuk, a maradékot kevés vízzel eldörzsöljük, a képződött kristályokat szűrjük. így 2 g 2 - (4 - nitro - fenil) - 4,5- dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - ont nyerünk, mely metanolból történő átkristályosítás után 224-229 *C-on olvad. b) Az a) pontban leírtak szerint előállított nitrovegyület 1,5 g-ját 150 ml metanol és 2,3 ml jégecet elegyében, 0,75 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 25 *C-on hidrogénezzük. A katalizátor elválasztása után a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot éterrel eldörzsöljük. így nyerstermékként 1 g 2 - (4 - amino - fenil) - 4,5 - dihidro - 6H- 1,3,4 - oxadiazin - 5 - ont kapunk, mely 238- 245 *C-on olvad. c) A 2. példa a) lépésénél leírt eljáráshoz hasonlóan, az így nyert aminból a 2 - (4 - hidrazino - fenil) - 4,5 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - ont állítjuk elő és a redukciót követően keletkezett szuszpenziót a hidrazin elkülönítése nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük tovább 25 'C-on, a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. így nyerstermékként a 4 - acetil - piridin - [4 - (5 -• oxo - 4,5 - dihidro - 6H -1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - fenil - hidrazon]-t nyerjük, mely 195 'C-on olvad. d) A 2. példa c) lépésénél leírtakhoz hasonlóan a c) pont szerint előállított hidrazon 0,7 g-ját polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Kevés dimetil-formamidban oldjuk és oszlopk.romatografálással tisztítjuk [futtatószer: etil-acetát/ metanol 9:1 elegy]. Termelés: 90 mg; olvadáspont: 273-277 *C. 28. példa 2- (4- piridil) - 5 - (4- metil - 5 - oxo -4,5 - dihidro -1,2,4- triazol -3 - il) - indol a) 1,81 g 4 - nitro - benzoil - hidrazidot oldunk 80 ml forró vízmentes dioxánban. Ehhez 40 *C-on 0,7 g metil-izocianát 5 ml dioxánnal készített oldatát adjuk, majd 30 percen át keverjük 25 *C-on. A keletkezett kristályos anyagot szűrjük. így 2,2 g 1 - (4 - nitro - benzoil) - 4 - metil - szeraikarbazidot kapunk, mely 254-256 'C-on olvad. b) A szemikarbamid 2 g-ját 20 ml 1 n nátriumhidroxidoldatban oldjuk, 7,5 órán át melegítjük 130*C-on. Lehűtés után 2 n sósavval semlegesítjük, a kristályos anyagot szűrjük, vízzel és etanollal mossuk. így 1,3 g nyers 3 - (4 - nitro - fenil) - 4 - metil - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 5 - ont kapunk, mely 290—298 'C-on olvad. c) A b) pontban leírtak szerint előállított nitrovcgyülct 2,2 g-ját 160 ml metanolban szuszpendáljuk és 0,6 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor elválasztása után a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 1,6 g nyers 3 - (4 - amino - fenil) - 4 - metil - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 5 - ont nyerünk, mely 228- 230 'C-on olvad. d) A 2. példa a) lépésében leírtakhoz hasonlóan, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
