197000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan szubsztituált indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítrmények előállítására
7 197 000 8 2 - (4 - piridil) - 5 - (3 - amino - karbonil - 6 - metil - 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - piridil) - indol; op.: 156-157 *C, 2 - (2 - pirazinil) - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 -tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il) - indol, 2- (1,2,4 - triazol - 3 - il) - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5- tctrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il) - indol, 2 - (2 - tienil) - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro- 1,2,4 - triazin - 6 - il) - indol, 2 - metil - 5 - (2 - oxo - 2,3 - dihidro - 6H -1.3.4 - oxadiazin - 5 - il) - indol, 2 - (4 - piridazinil) - 5 - (2 - oxo - 2,3 - dihidro - 6H -1,3,4 - oxadiazin - 5 - il) - indol, 2 - fenil - 5 - (2 - oxo - 2,3 - dihidro - 6H -1.3.4 oxadiazin - 5 - il) - indol, 2 - (4 - piridil) - 5 - (6 - oxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il) - indol, 2 - metil - 5 - (5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H -1.3.4 - oxadiazin - 2 - il) - indol, 2 -fenil - 5 - (5 - oxo - 4,5 - dihidro - 611 - 1,3,4- oxadiazin - 2 - il) - indol, 2 - (2 - pirazinil) - 5 - (5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - indol, 2 - (2 - tienil) - 5 - (5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H- 1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - indol, 2 - (3 - piridil) - 5 - (2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirimidinil) - indol, 2 - (4 - piridazinil) - 5 - (2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirimidinil) - indol, 2 - (2 - pirazinil) - 5 - (2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5- pirazinil) - indol, 2 - (4 - tiazolil) - 5 - (2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5- pirazinil) - indol, 2 - (3 - piridil) - 5 - (4 - metil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 3 - il) - indol, 2 - (2 - piridil) - 5 - (4 - metil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 3 - il) - indol. 1. példa 2 - (4 - piridil) - 5 -(3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol 4,0 g (21,1 mmól) 6 - (4 - amino - fenil) -2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - önhöz 70 ml 50%-05 kénsavat adunk és O'C-ra hűtjük le. A szuszpenzióhoz 0 *C-on 1,53 g (22,2 mmól) nátrium-nitrit 12 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át keveijük, majd 0,26 g (4,3 mmól) karbamidot adunk hozzá és további 15 percen át keveijük. Ezután 0 'C-on 14,35 g (63,6 mmól) ón(ll) - klorid - dihidrát 12 ml tömény sósavval készített oldatát csepegtetjük hozzá és további 2 órán át keveijük 0 "C-on. Hűtés közben 3,8 g (31,4 mmól) 4 - acetil - piridint csepegtetünk a reakcióelegyhez és 2 órán át keveijük 25 'C-on. Egy éjszakán át hagyjuk állni, a maradékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vízben ismét szuszpendáljuk, a pH-t ammóniával 8,5 értékre állítjuk, majd szüljük és szárítjuk. Nyerstermékként így 6,76 g 4 - acetil - piridin - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t kapunk, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. A hidrazon 6 g-ját(19,5 mmól) nitrogén atmoszférában, 2 órán át, 120'C-on, 40 ml polifoszforsawal keveijük. Ezután jégre öntjük, tömény ammóniával semlegesítjük és szüljük. A maradékot 1500 ml 1:1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel melegen összekeverjük, a szűrletet szénnel kezeljük, bcpároljuk, szüljük, majd oszlopkromatografálva [futtatószer: 8:2 arányú metilén-klorid/ metanol elegy] tisztítjuk. Termelés: 0,81 g (14,3%), olvadáspont: 314—316 *C. 2. példa 2 - (4 -piridil) - 3 - etil - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol a) 9,45 g (49,9 mmól) 6 - (4 - amino - fenil) -2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - ont teszünk 100 ml 2 n sósavba és —2—0 'C-ra hűljük le. Ezen a hómérsékleten 3,5 g (50,7 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és 15 percen át keveijük. Ezután 28 g (124 mmól) ón(II - klorid - dihidrát 20,5 ml tömény sósavval készített oldatát csepegtetjük hozzá és további 60 percen át keveijük 0 'C-on. A keletkezett csapadékot hidegen szüljük, kevés 2 n sósavval és vízzel utánamossuk. így 8,7 g 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - ont kapunk hidroídorid alakjában. Ez a tennék 243 *C-on olvad bomlás közben. b) 4 g (16,6 mmól) az a) pontban leírtak szerint előállított hidrazinhoz 50 ml víz és 50 ml etanol clegyében 2,97 g (19,9 mmól) 4 - butiril - piridint adunk és 3 órán át keveijük tovább, 25 'C-on. A kiváló csapadékot szüljük, 1:1 arányú etanol/víz eleggyel utánamossuk, vízben újból szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük és szüljük. így 2,9 g 4 - butiril - piridin - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t kapunk, mely 243—246 'C-on olvad. c) 2,7 g (8 mmól) a b) pontban leírtak szerint előállított hidrazont 20 ml polifoszforsawal 3 órán keresztül melegítünk, nitrogén atmoszférában 120 *C-on. A még meleg oldatot jég-víz keverékre öntjük, a polifoszforsav feloldásáig keveijük és szűrjük. A maradékot még egyszer szuszpendáljuk vízben, vizes ammóniával semlegesítjük, szűrjük és metanolból kristályosítjuk át, aktív szén hozzáadása közben. így 1,65 g (64,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, mely 318—320'C-nál olvad. 3. példa 2- (4 - piridil) - 3 - izopropil - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - ónból és 4 - (3 - metil - butiril) - piridinből kiindulva állítjuk elő 57%-os termeléssel a 4 - (3 - metil - butiril) - piridin - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, mely 225 'C-on olvad bomlás közben. Ezt a termé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
