196998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 998 2 A találmány tárgya eljárás bázisosan helyettesített piridinszármazékok, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó, allergiás megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Az emberi szervezetben azonnal jelentkező (heveny), allergének által előidézett allergiás reakció már néhány perccel az allergénnel való érintkezés után fellép pl. viszketés (dermatitis), tüsszögési roham (rhinitis), vagy köhögés és légszomj (asztma) formájában. Ezeket a tüneteket az antigén-antitcst-reakció révén a szövetsejtekből robbanásszerűen felszabadult, görcsöt előidéző mediátorok, mint a hisztamin, bradikinin, PAF (platelet activating factor=trombocita-aktiváló faktor), leukotriének (C4, D4, E4), prosztaglandinok (D,) és egyéb, az immunglobuiin-E (IgE) csoportba tartozó ellenanyagok váltják ki. Az első három mediátor a szövetsejtekben felhalmozva található, a leukotriének és a prosztaglandinok viszont csak anafilaxiás reakció folyamán képződnek arachidonsavból excesszíven a sejtmembránban. Az allergia-terápia eredményessége érdekében azt keli célul kitűzni, hogy az IgE-vel kiváltott immunreakcíó önromboló folyamata a lehetséges támadási pontok legalább egyikénél hatásosan megszakadjon. Ehhez alapvetően két terápiás elv kínálkozik, mégpedig az oki és a tüneti kezelés. Az oki terápia a mindenkori allergénnel szembeni expozíciós várakozási időszakon vagy az allergiás beteg specifikus hiposzcnzibilizálásán alapul. Klinikai tapasztalatok szerint azonban az exogén-allergiás betegségekben szenvedő pácienseknek csak legfeljebb 15 %-a kezelhető ilyen módon. Az allergia-terápia előterében a gyógyszerekkel történő tüneti kezelés áll,' melynek során a gyógyszerek meggátolják a spazmogén mediátorok felszabadulását, illetve megakadályozzák ezeknek specifikus receptoraikkal való kölcsönhatását. Meghatározó szerepet játszanak ebben a Hj-receptor-antagonistaként ismert, antihisztaminok. Minthogy azonban a szervezetben nem csupán periférikusán, pl. a hörgő-rendszerben, hanem a központi idegrendszerben is találhatók Hj-receptorok, a nem-szelektív módon ható antihisztaminok a központi receptorok egyidejű blokádjával jelentős fáradtságérzetet idéznek elő, ami terhelő mellékhatásként a beteg napi életvitelét erősen befolyásolja. Klasszikus példaként említhető a Ketotifen. Az IgE-vel kiváltott heveny allergiás megbetegedéseknél olyan gyógyszerekkel lehet optimális terápiát kialakítani, amelyek a hisztamin és a bevezetőben említett mediátorok felszabadulását tartósan gátolják, kizárólag a periferikus H,-receptorokat blokkolják és ugyanakkor orális beadásnál is igen gyorsan fejtik ki hatásukat. A 29 00 504 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat hörgő-görcsoldó hatású piridin-vegyületeket Ismertet, amelyek ugyan antihisztamin aktivitással rendelkeznek, de — amint a jelzett leírásokban található összehasonlító kísérletek mutatják — az IgE hatására a szövetsejtekből felszabadult allergia-mediátorok ellen semmi hatást nem mutatnak, és ennélfogva exogén-allergiás betegségek gyógyítására nem alkalmasak. Az 1 144 905 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, a szövetsejtet stabilizáló kromoglicinsavat csak belégzéssel lehet alkalmazni, orálisan nem, és mindenekelőtt csupán profilaktikus terápiához használható. A triciklusos Ketotifen vegyidet és a benzinúdazolon-származék Oxatomid hisztaminnal és leukotriénekkel szemben antagonistaként viselkedik, de ezek az anyagok belélegzéssel nem juttathatók a szervezetbe. Tekintettel arra, hogy az Oxatomid csak néhány nap elteltével fejti ki hatását, elsősorban krónikus allergia-esetek kezeléséhez jöhet számításba. Emellett mindkét készítménynél mint nemkívánatos mellékhatás jelentős fáradtságéra« jelentkezik embernél és állatnál egyaránt. Ezzel szemben a butanol-származék Tefrenadin és a benzimidazol-vegyület Astemizol alkalmazása nem idéz elő mellékhatásként fáradtságot, de a két készítmény vízoldhatósága folytán egyiket sem lehet belégzéssel alkalmazni, s emellett — hasonlóan más antihisztaminőkhöz — tartós szedésük nemkívánatos súlytöbbletet eredményez. Az eddig említett valamennyi hatóanyagra érvényes, hogy nem készülnek belőlük injekciós oldatok, amelyek akut helyzetekben parenlerális alkalmazással gyors beavatkozást tennének lehetővé. Azt találtuk, hogy ha 3 - helyettesített - 2,6 - dialkil - piridinszármazékok és ezek 1-oxidjai 4-es helyzetébe meghatározott, bázisosan funkcionáló alkil-aminocsoportot viszünk be, értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új vegyületeket kapunk, amelyek igen jól alkalmazhatók IgE-vel kiváltott heveny allergiás megbetegedések kezelésére. Ezek kifejezett gátló hatást mutatnak a görcskeltő hisztamin, bradikinin, PAF és a leukotriének akciójával szemben, szövetsejtvédő hatásuk révén tartósan gátolják az allergia-mediátorok felszabadulását, nincs álmosító hatásuk, és parenterális valamint ínhalációs alkalmazás mellett orálisan is beadhatók, s ezzel gyorsabban léphet fel a kívánt hatás. Következésképpen az új vegyületek eddig ismeretlen optimális hatásprofillal rendelkeznek, ennélfogva az allergiás megbetegedések területén sokkal hatékonyabb terápiát tesznek lehetővé, mint a technika állásához tartozó készítmények, amelyek az előbb leírt ideális hatásspektrumból csupán bizonyos részben mutatnak aktivitást. A találmány Szerinti vegyületek ezeken felül még további értékes gyógyhatású anyagok szintéziséhez, kiindulási anyagul szolgálnak. Találmányunk tárgya eljárás új, bázisosan helyettesített piridinszármazékok és megfelelő sói, valamint az ezeket tartalmazó, különösen olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek légúti megbetegedések, mint allergiás rhinitis, allergiás asztma, anafilaxiás sokk, valamint allergiás bőrgyulladás és kötőhártya-gyulladás kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a rajz szerinti (1) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
