196998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan helyettesített piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 998 4 A jelentése egyenesláncú vagy elágazó 2—4 szénatomos alkiíéncsoport, n értéke 0 vagy 1, Z jelentése (Za), (Zb) vagy (Zc) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése fenilvagy cinnamilcsoport, vagy - R4, R5, R7 és Rs jelentése egymástól függetlenül pitidül- vagy fenilcsoport, melynél a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal vagy 1—2 szénatomos alkoxicsoporttal van helyettesítve, X jelentése hidrogénatom, ciano-, amino- vagy nitrocsoport, vagy —CO—R9-csoport, amelyben R9 jelentése hidroxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sói, amelyekben az R1 és R2 csoportok együttesen nem tartalmaznak 6-nál több, célszerűen 2-nél több szénatomot és/vagy amennyiben a fenilgyűrű tartalmaz halogénszubsztitueast, a halogénatom fluor-, klór- vagy brómatom és/vagy az A alkilén-híd jelentése etilén. E vegyületek és ezek sói közül azokat kell kiemelni, amelyekben R1 és R2 jelentése mindenkor metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, A jelentése etíléncsoport, Z jelentése (Za) vagy (Zb) általános képletű csoport és X jelentése ciano- vagy nitrocsoport. Általában azok a vegyületek és sói tarthatnak különös érdeklődésre számot, amelyeknél Z jelentése (Za) képletű csoport, és R4 és R5 jelentése fenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal van helyettesítve. Ehhez a kiemelt vegyületcsoporthoz különösen a 3 - nitro - és 3 - ciano - 2,6 - dimetil - 4[(2 - (4 - difenil - metil - 1 - piperazinil) - etil) - amino] - piridin és ezek 1-oxidjai valamint sói tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóit a találmány értelmében az alábbiak szerint állítjuk elő: a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű ciklusos aminnal reagáltatunk — a képletben R1, R2, R3, n, X, A és Z, valamint R4, R5, R7 és R8 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, Y kilépő csoportot képvisel, mint halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonsavészter- vagy foszforsavésztercsoport — vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, n, X és A jelentése megegyezik az (1) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R4, R3 és Y jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel — a (Za) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, n és X jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Y, A, Z, R4, R5, R7, R8 jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel — vagy d) valamely (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletekben R1, R2, R3, n, X, A, Z, R4, R\ R7 és R8 jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel és hal jelentése halogénatom, majd kívánt esetben a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint átalakítjuk: i) olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben X jelentése aminocsoport, úgy is előállíthatunk, hogy az a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott (I) általános képletű 3 - nitro - vegyületet redukáljuk, vagy ii) olyan (1) általános képletű vegyületet, melyben X jelentése karboxilcsoport, úgy is előállíthatunk, hogy az a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott (1) általános képletű 3 - karbonsavésztert hidrolizáljuk, vagy iii) valamely (I) általános képletű, (Zc) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet úgy is előállíthatunk, hogy az a), b), c) vagy d) eljárás szerint kapott, (Zb) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dehidratáljuk, majd a kapott (1) általános képletű vegyületeket szabad formájukban elkülönítjük, vagy ezeket megfelelő savakkal, illetve abban az esetben ha X jelentése karboxilcsoport, megfelelő bázisokkal gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállításához például ásványi savak, mint kén- vagy foszforsav vagy hidrogén-halogenidek, különösen sósav, továbbá szerves savak, mint egy- hárombázisú karbonsavak, pl. ecet-, tej-, malein-, fumár-, oxál-, borkő-, citrom- vagy glükonsav, vagy egyéb, gyógyászati szempontból elfogadható savak, pl. p-toluol-szulfon-, metánszulfon-, trifluor-metil-szulfon- és ciklohexil-amidoszulfonsav jönnek számításba. Azokból az (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben X jelentése karboxilcsoport, bázisos reagensekkel, mint hidroxidokkal, alkoholátokkal, karbonátokkal és hidrogénkarbonátokkal is lehet stabil, vfzoldható alkáli- és földalkálifémsókat előállítani. A (II)—(IX) általános képletű kiindulási anyagok többnyire megvásárolhatók, az irodalomból megismerhetők vagy az irodalomban leírt módszerek alapján könnyen előállíthatok. A (II) általános képletű Vegyületek közül előnyösek például a 29 00 504. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert 3-helyettesített, a 2,6-helyzetben helyettesítetlen mono- vagy dialkil - 4 - [N - (tu - halogénalkil) - amino] - piridinek, mint 4 - [N - (2 - klór - etil vagy 3 - klór - propil)- amino] - 2,6 - dimetil - 3 - nilro - piridin, - 3 - ciano - piridin és 3 - etoxi - karbonil - piridin és ezek 2,6 - dipropil - származékai, 4 - [N - (2 - klór- etil vagy 3 - klór - propil) - metil - amino] - 2,6 - dimetil (vagy - dipropil) - 3 - nitropiridin, - 3 - ciano - piridin és - 3 - etoxi - karbonil - piridin, valamint e piridinvegyületek 1 - oxidjai, amelyeket a 35 14 073 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban leírt módon, N - oxidációval lehet előállítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
