196995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinilin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196 995 8 9. példa 8 - [4 -(4- Metil - pipemzin -1 - il) - butoxi] - 1 - nikotinoil -1,2,3,4- tetrahidrokinolin - dioxalát előállítása Op.: 203-204 "C (bomlás). 10. példa 8- (4- Morfolino - butoxi) -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - oxalát előállítása Op.: 175-175 “C (bomlás). 11. példa 8 - (4 - N,N - Dipropilamino - butoxi) -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - oxalát előállítása Op.: 128-134 “C. 12. példa 8-{3 - [4 - (2 - /3,4 - Dimetoxi - fenil! - etil) - piperazin -1 - il] - propoxi) - 1 - pikolinoil - 1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - trihidroklorid előállítása Op.: 198 “C 13. példa 8 -(3 - [4 - (2 -13,4 - Dimetoxi - feni!/ - etil) - piperazin -1 - il] - propoxi} - 1 - (3, 4,5- trimetoxi - benzoil) -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin -fumarát előállítása Op.: 166 "C 14. példa 8- [3 - (N - Ciklohexil - N - etil - amino) - propoxi] - 1 - nikotinoil- 1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - dihidroklorid előállítása Op.: 90 °C (bomlás). 15. példa 8-[3- (N,N - Diizopropilamino) - propoxi] -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin -fumarát előállítása Op.: 193 °C 16. példa 8- [3-(N - Benzil - N - metil - amino) - propoxi] -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - dihidroklorid előállítása Op.: 75 “C (bomlás) 17. példa 8- [4- (N,N - dipropil - amino) - butoxi] -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - oxalát előállítása 2,54 g (10,0 mmöl) 8 - hidroxi - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolinnak 20 ml vízmentes acetonban készített oldatához egymás után hozzácsepegtetünk 3,04 g (20,0 mmól) 1,4 - diazabiciklo[2.2.2]oktánt és 2,11 g (11,0 mmól) 4 - (N,N - dipropil - amino) - butil - kloridot, majd a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakdóelegyet bepároljuk és a terméket kovasavgél-oszlopon (futtatószer metilén-klorid/metanol) elválasztjuk a melléktermékektől. így olajos terméket kapunk, amelyet izopropanolban oldunk és 0,90 g (10,0 mmól), 10 ml acetonban oldott oxálsawal elegyítünk és így az oxalátot előállítjuk. A kapott termék azonos a 11. példa szerinti termékkel. A találmány szerint előállított vegyületek antiarritmiás hatását tengerimalacok izolált bal pitvarán vizsgáltuk a kontrakciós erő és a refrakter idő meghatározása révén. E célból a tengerimalacokat tarkójukra való ütéssel megöltük, szívüket gyorsan eltávolítottuk, a pitvarokat preparáltuk ás termosztatikus négyszeres szervfürdőbe helyeztük 1 g előfeszültséggel. Az elektromosan stimulált pitvarok kontrakciós erejét (120/perc frekvencia, mintegy 15 V feszültség, 1 msec impulzusszélesség) izometrikusan regisztráltuk erőfelvevő berendezéssel és az erősített jeleket folyamatosan kiírtuk. A refrakter idő méréséhez mikroprocesszorra szabályozott kettős inger-generátor szolgált, amely minden második percben harminc másodperces mérési ciklust adott ki. Az alapritmusba extra ingereket is bevittünk, ezeknek a késleltető hatását 5 msec-mal kezdve 70 msec-onként automatikusan addig növeltük, míg a kontrakciós amplitúdó mintegy 25%-kai nőtt. Az így elért késleltető hatást refrakter időként regisztráltuk egy adatkinyomtató berendezésben. A hatóanyagokat kumulatív adagoltuk, minden adag 15—20 percig hatott. Mivel a hatóanyagnak a hatása a hatásos fázis végén egy bizonyos szintre állt be, a kiértékelést mindig röviddel a következő, megemelt adag előtt végeztük. Hatóanyagonként 4 pitvart alkalmaztunk, ezek mindegyikébe mindig csak egy hatóanyagot adagoltunk. A következő táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jobb hatásúak a technika 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
