196995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinilin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 995 6 40—50 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet csepegtetőtölcsérbe visszük és 0 °C hőmérsékleten 66,0 g (0,52 mól) 1 - bróm - 3 - klór - propánnak 100 ml vízmentes climetil-formamidban készített oldatához csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, az oldószert és a feleslegben lévő 1 - bróm - 3 - klór - propánt olajszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük metilénkloridhan, többször 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot a hidrokloridjává történő átalakítással a következők szerint tisztítjuk tovább: felvesszük a kapott anyagot etil-acetátban, etil-acetátban készített hidrogén-klorid-oldattaí elegyítjük, 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, a kapott csapadékot leszívatjuk, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 37,9 g (73,7%) 8 - (3 - klór - propoxi) - 1 - nikotinéi! -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - hídroklorid. Izopropanoíból való átkristályosítás után az analitikailag tiszta terméket kapjuk, op.: 162—166 °C. 2. példa 8 -(3 - [4 - (2 - Metoxi - fenti) - piperazin -1 - il] - propoxi<J -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - trihidroklorid előállítása a) Az. a) eljárás szerint: 3,50 g (9,53 mrnől) 8 - (3 - klór - propoxi) - 1 - nikotinoil - 1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - hidrokloridot, 2,74 g (11,4 mmól) 1 - (2 - metoxi - fenil) - piperazint, 2,88 g (28,6 mmól) trietil-amint és 1,58 g (9,53 mmól) kálium-jodidot 50 ml vízmentes dimetilformamidban elegyítünk, és 18 órán át 80 *C hőmérsékleten keverünk. Lehűlés után a reakcióelegyet 300 ml vízhez adjuk és kétszer metilén-kloriddaí extraháljuk. Az egyesíiett szerves fázisokat ezután 2 n sósav-oldattal extraháljuk, a savas extraktumot tömény nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával megíúgosftjuk, és ismét metilén-kloridda! extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan kovasavgélen (futtatószer toluol/etanol 9:1) tovább tisztítjuk. így 4,2 g (90%) olajos 8 - {3 - [4 - (2 - metoxi - feni!) - piperazin - 1 - il] - propoxi) - 1 - nikotinoil - 1,2,3,4 - tetrahidrokinolint kapunk. A kapott terméket 30 ml acetonban oldjuk, hozzáadunk 30 ml telített, dietil-éterben készített liidrogénkíorid-oldatot, és dietil-étexrel eldörzsöljük. így 2,4 g analitikailag tiszta 8 - (3 - [4 - (2 - metoxi - feni!) - piperazin - 1 - ií] - propoxi) - 1 - nikotinoil - 1.2,3,4 - tetrahidrokinolin - trihiurokloridot kapunk, op.: "86-190 °C (bomlás). b) A b) eljárás szer int: 2,54 g (10,0 mmól) 8 - hidroxi - 1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolínnak 20 ml vízmentes dimetií-formamidban készített oldatába részletekben beadagolunk 0,53 g (11,0 mmól) 50%-os nátriumhidrid-diszperziót és a reakcióelegyet 30 percig 40—50 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 4,03 g 4 (15,0 mmól) 1 - (3 - klór - propil) - 4 - (2 - metoxi - fenil) - piperazinnak 20 ml vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml jeges vízhez adjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen (futtatószer toluol/etanol 9:1), majd a 2a) példában leírtak szerint trihidrokloridjává alakítjuk. A kapott termék azonos a 2a) példa szerint előállított termékkel. Az 1. és 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 3—16. példa szerinti vegyületeket: 3. példa 8-{3 - [4 -(2- (3 - /Trifluor - metil/ - fenoxi) - etil) - piperazin - 1 - il) - propoxi) - 1 - nikotinoil -1,2,3,4- tetrahidrokinolin - oxalát előállítása Op.: 216-220 "C (bomlás). 4. példa 8 - [2 - (Izopropil - amino) - etoxi] -1 - nikotinoil-1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - oxalát előállítása Op.: 153—158 ”C (bomlás). 5. példa 8-12- (tere - Butil - amino) - etoxi} -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - oxalát előállítása Op.: 154-160 °C (bomlás). 6. példa 8- [2- (Ciklohexil - amino) - etoxi] -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin előállítása Op.: 216-218 °C 7. példa 8- [2-(N - Ciklohexil - N - metil - amino) - etoxi) -1 - nikotinoil -1,2,3,4 - tetrahidrokinolin - oxalát előállítása Op.: 130-131 °C (bomlás). 8. példa 8 -[4- (Izopropil - amino) - butoxi) -1 - nikotinoil-1,2,3,4 --tetrahidrokinolin - oxalát előállítása Op.: 160-163 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
