196994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 994 8 nolban, butanolban, arail- vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Alkalmazhatunk továbbá aiumínium-nikkel-ötvözetet alkálikus-vizes oldatban, adott esetben etanol adagolása mellett. Naszcensz hidrogén előállítására alkalmas a nátrium- vagy alumínium-amalgám is vizes-alkoholos vagy vizes oldatban. Az átalakítást heterogén fázisban is végrehajthatjuk, amikor célszerűen vizes és benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk. Redukálószerként továbbá különösen előnyösen alkalmazhatunk féin-hídridcket, pl. LiÁ!H4) diizobutil - alumínium - hidridet, vagy Na- Al(OCH2CH2OCH3)2H2-t vagy diboránt, kívánt esetben katalizátorok, pl. BF3, A1C13, vagy LiBr alkalmazása mellett. Ezekben az esetekben oldószerként alkalmazhatunk étereket, pl. dietil-étert, di-nbutil-étert, THF-t, dioxánt, diglimet vagy 1,2- dimetoxi-etánt, valamint szénhidrogéneket, pl. benzolt. NaBH4-val végzett redukció esetén elsősorban alkoholok mint pl. metanol vagy etanol, továbbá víz, valamint vizes alkoholok alkalmasak oldószerként. A redukciót előnyösen —80 és +150'C közötti, különösen előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyösen lehet savamidokban jelenlevő —CO-csoportokat (pl. az (V) általános képletben L helyén jelenlevő —(CH2)„_j—CO—) LiAlH4-det THF-ben, 0 és 66 °C közötti hőmérsékleten —CH2— csoporttá redukálni. Eljárhatunk továbbá ügy is, hogy egy vagy több karbonilcsoportot Wolff-Kischner módszerrel CH2 csoporttá redukálunk. Ezt a kezelést vízmentes hidrazinnal abszolút etanolban, nyomás alatt, 150 és 250 ”C közötti hőmérsékleten végezzük. Katalizátorként előnyösen nátrium-alkoholátot alkalmazhatunk. A redukciót a Huang-Minlon módszerrel is végezhetjük, akkor magas forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, pl. dietilén-glikolban vagy trietilén-glikolban, alkália, például nátrium-hidroxid jelenlétében hidrazin-hidráttal végezzük az átalakítást. A reakcióelegyet rendszerint 3—4 óra hosszat forraljuk. Végül a vizet ledesztilláljuk, és a képződött hidrazont kb. 200 °C alatt elbontjuk. A Wolff-Kischner redukciót szobahőmérsékleten dimetil-szulfoxidban hidrazinnal is végezhetjük. Az olyan (I) általános képfetű vegyületeket továbbá, ahol R jelentése 4-R2-l,2,3,6-íetrahidropirid-l-il-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületből, ahol R jelentése (c) képletű csoport, vízelvonással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R jelentése (b) képletű csoport. A reakcióhoz vízlehasítószert, előnyösen savakat, pl. ecetsavat, sósavat vagy ezek elegyét alkalmazzuk. Előnyös lehet egy oldószer (például víz vagy etanol) adagolása. A víz lehasftása általában 0 és 250 *C közötti, előnyösen 50 és 200 ®C közötti hőmérsékleten végezhető. Kívánt esetben továbbá egy (1) általános képletű vegyületet egy másik (1) általános képletű vegyületté alakíthatunk, ismert módszerekkel. így például az R2 szubsztituens helyén alkoxicsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek hasfthatók, és így a megfelelő hidroxil-származékok képződnek. Az éter hasítását végezhetjük például dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplexszel végzett kezeléssel, például toluolban, 1,2-diklórmetánban, THF-ben vagy dimetil-szulfoxidban, piridin- vagy anilin-hidro-halogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150—250'C-on végzett összeolvasztással, hidrogén-bromid és ecetsav elegyével vagy alumfnium-trihalogeniddel klórozott szénhidrogénben, például 1,2-diklór-etánban. A kapott (I) általános képletű bázisokat savval savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz különösen azok a savak előnyösek, amelyek sója fiziológiásán elfogadható. így alkalmazhatók szervetlen savak, pl. kénsav, hidrogén-halogenidek, pl. sósav, hidrogén-bromid, foszforsavak, pl. ortofoszforsavak, salétromsav, szulfaminsavak, továbbá szerves savak, éspedig alifás, alciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többfázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleínsav, tejsav, borsav, almasav, benzoesav, szalicílsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánvagy etán-szulfonsav, ctán-diszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsav, lauril-szulfát. Az olyan savaddíciós sók, amelyek fiziológiailag nem viselhetők el, (pl. pikrát) az (I) általános képletű vegyületek izolálására és tisztítására alkalmazhatók. Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt esetben sóikból erős bázisok, például nátriumvagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát segítségével szabadíthatok fel. A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületeket vagy azok fiziológiailag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításának eljárása. Ekkor az (1) általános képletű vegyületeket vagy savaddícíós sóikat legalább egy hordozó- és/vagy segédanyaggal adott esetben más hatóanyaggal kombinálva alkalmas kiszerelési formában kiszereljük. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a humán és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok alkalmazhatók, amelyek enterális (pl. orális), parenterális vagy topikális alkalmazáshoz megfelelők, és amelyekkel a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek nem reagálnak, így például víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz, vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek, cseppek, szuszpenziók, parenterális alkalmazáshoz alkalmasak az oldatok előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziők, emulziók, vagy implantátumok, topikális alkalmazáshoz alkalmasak a kenőcsök, krémek és púderek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott líofilizátumok pl. injekciós készítmények előállítására alkalmazhatók. A készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint pl. sfkosító-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
