196994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

196 994

10

konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomás befolyásolására sókat, pufferanyagokat, színezék-, íz- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, pl. vitaminokat.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények különösen skizofrénia, pszichorcaktív zavarok és pszichopátia, depresszió súlyos krónikus fájdalmak és magas vérnyomással kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas ember és állat esetén.

A találmány szerinti vegyületeket továbbá extrapiradimális zavarok esetén lehet alkalmazni.

Ilyenkor a találmány szerinti vegyületeket általában az ismert, kereskedelemben kapható hatóanyagokhoz hasonló módon lehet adagolni (pl. tioridazin, haloperidol), előnyösen dózisegységenként 0,2—500 mg, előnyösebben 0,2—50 mg mennyiségben. A napi adag testtömegkg-onként előnyösen 0,003-10 mg.

Az adagolás azonban minden kezelendő személynél más, különböző faktoroktól függ, így például az illető adagolt vegyület hatékonyságától, a kezelendő személy korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, az adagolás módjától és idejétől, az egyéb hatóanyagok kombinációjától, a betegség súlyosságától, amelyre a terápia vonatkozik. Előnyös az orális adagolás.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezésen a következő módszert értjük: szükség esetén vizet adunk az anyaghoz, diklór-metánnal extraháljuk, leválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk nátriumszulfáton, leszűrjük, bepároljuk, és Kieselgelen kromatografáljuk és/vagy kristályosítjuk. A hőmérséklet értékek "C értékeket jelölnek.

1. példa

24 g 2 - klór - metil - 4 - fenil - piridin - hidroklorid (4 - fenil - piridin - 2 - karbonsav LiAlH4 segítségével 2 - hidroxi - metil -4 - fenil - piridinné redukálva és SOCl2-veI reagáltatva), 16 g 4 - fenil - 1,2,3,6 - tetrahidro - piridin és 22 ml trietil-amin 300 ml acetonitrilfe! készült elegyét 12 óra hosszat forraljuk, szokásos módon feldolgozzuk, és így 2 - (4 - fenil - 1,2,3,6 - tetrahidro - pirid - 1 - il - metil) - 4 - fenil - piridint („P”) kapunk dihidroklorid formájában, kitermelés 81 %, op.: 223 *C (boml.).

Analóg módon a megfelelő metánszulfonátból, kloridbói vagy bromidbol a következő vegyületeket kapjuk:

2 - Fenil - 4 - (4 - fenil - piperidino - metil) - piridin - dihidroklorid, op.: 241—243 °C.

3 - Fenil - 5 - (4 - fenil - piperidino - metil) - piridin - dihidroklorid - trihidrát, op.: 99—101 “C, malonát: op.: 167 "C (boml.); makrát, op.: 194 °C; difumarát, op.: 181 *C, szukcinát, op.: 121 'C.

3 - Fenil - 5 - (4 - p - fluor - fenil - piperidino - metil) - piridin - dihidro - klorid, op.: 230— 233 'C.

3 - p - Fluor - fenil - 5 - (4 - fenil - piperidino - metil) - piridin - malonát, op.: 142—143 *C

3 - p - Fluor - fenil - 5 - (4 - p - fluor - fenil - piperidino - metil) - piridin - dihidroklorid, op.: 236-238 “C

2 - (4 - Fenil - piperidino - metil) - 4 - fenil - piridin - dihidroklorid - dihidrát, op.: 214 “C

3 - Fenil - 5 - [2 - (4 - fenil - piperidino) - etil] - piridin, op.: 89—91 °C

2 - Fenil - 6 - (4 - fenil - 1,2,3,6 - tetrahidro - pirid - 1 - il - metil) - piridin - hidroklorid, op.: 206-208 “C

2 - Fenil - 4 - (4 - /p - klór - fenil/ - 4 - hidroxi- piperidino - metil) - piridin, op.: 149—151 *C

3 - Fenil - 5-(4-/p - klór - fenil/ - 4 - hidroxi- piperidino - metil) - piridin - hidroklorid, op.: 246-147 °C

3 - p - Fluor - fenil - 5 - (4 - fenil - 4 - hidroxi - piperidino - metil) - piridin, op.: 157—159 °C 3 - p - Fluor - fenil - 5 - (4 - p - klór - fenil - 4 - hidroxi - piperidino - metil) - piridin - hidroklorid, op.: 233—234 *C

3 - Fenil - 5 - (4 - benzoil - piperidino - metil) - piridin, op.: 112—114 *C 3 - Fenil - 5 - (4 - p - fluor - benzoil - piperidino- metil) - piridin, op.: 91—93 °C

3 - Fenil - 5 - (4 - p - klór - benzoil - piperidino- metil) - piridin, op.: 113—114 "C

2 - (4 - p - Fluor - benzoil - piperidino - metil) - 4 - fenil - piridin - dihidroklorid - dihidrát, op.: 163-166 “C

2 - Fenil - 4 - [4 - (2 - oxo - benzimidazolin - 1- il) - piperidino - metil] - piridin, op.: 203— 205 *C

3 - Fenil - 5 - [4 - (2 - oxo - benzimidazoltn - 1- il) - piperidino - metil] - piridin, op.: 186— 188 “C

3 - /p - Fluor - fenil/ - 5 - [4 - (2 - oxo - benzimidazolin - 1 - il) - piperidino - metil - piridin - dihidroklorid op.: 229—231 *C 8 - (3 - Fenil - 5 - piridil - metil) - 1 - fenil - 4 - oxo - 1,3,8 - triaza - spiro[4,5]dekán, op.: 223— 225 *C

2. példa

1,84 g 2 - amino - metil - 4 - fenil - piridin (2 - ciano - 4 - fenil - piridin LiAlH4-del történő redukciójával előállítva) és 2,15 g 1,5 - diklór - 3 - fenil - 2 - pentén 40 ml acetonnal és 40 ml vízzel készült elegyét 24 óra hosszat forraljuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. így „P”-dihidrokloridot kapunk, kitermelés 42%, op.: 223 'C/boml.

3. példa

4 - fenil - 1 - (4 - fenil - 2 - pikolinoil) - 1,2,3,6

- tetrahidro - piridin (4 - fenil - 2 - pikolinsav és 4

- fenil - 1,2,3,6 - tetrahidro - piridin karbonil-diimidazol jelenlétében, TllF-bcn rcngálltttásával előállítva) 200 ml THF-fel készült szuszpenziójához 3,8 g LiAlH4 200 ml THF-fel készült szuszpenzióját csepegtetjük. Ezután még 2 óra hosszat 20 “C-on keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk, és így „P”-dihidrokloridot kapunk, kitermelés 55%, op.: 223 “C/boml.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6