196993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-indol-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 993 4 ként. A reakció hómérséklete előnyösen 0—150 *C, különösen előnyösen 20—120 *G A (II) általános képletű indol-származékok képletében X* jelentése előnyösen X, ennek megfelelően a (nn általános képletű vegyületek képletében X7 és X* együttesen előnyösen iminocsoportot jelent. X csoport előnyös jelentése klóratom vagy brómatom, azonban jelenthet jódatomot, bidroxilcsoportot vagy egy reakcióképes funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot, különösen 1—6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot (mctán-szulfonil-oxi-csoportot) vagy 6—10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoportot (benzol-szulfonil-oxi-csoportot, p-toluol-szulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalín-szulfoniloxi-csoportot). Ennek megfelelően a (I) általános képletű indolszármazékokat különösen az Ind—A—Cl vagy az Ind—A—Br képletű vermieteknek a (111) általános képletű vegyületekkel történő átalakításával kapjuk meg. A (111) általános képletben ez esetben X1 és X3 együttesen aminocsoportot jelentenek (a továbbiakban ezt (Illa) általános képlettel jelöljük). A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek. Az eddig nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületeket az ismert vegyületek analógiájára előállíthatjuk. Az Ind—A—OH általános képletű primer alkoholokat például ügy állítjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavakat észterezzük, majd szelektíven redukáljuk. A megfelelő Ind— A—Hal általános képletű halogenideket tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogénvegyületekkel történő kezeléssel kapjuk meg. A megfelelő szulfonil-oxi-vegyületeket az Ind—A—OH általános képletű alkoholokból állíthatjuk elő, mégpedig a megfelelő szulfonsav-kloridok segítségévei Az Ind—A—J általános képletű jód-vegyületeket például a p-toluol-szulfoasav-észtcrek kálium-jodiddal történő reakciójából kapjuk. Az Ind—A—NH2 általános képletű aminokat például halogenidekből ftálimid-káliummal vagy a megfelelő nitrilek redukciójával állítjuk elő. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reakcióján az aminoknak alkilezésére ismert irodalom szerinti módszereivel történik. A komponenseket oldószer nélkül összeolvaszthatjuk, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. A reakciót úgy is lefolytathatjuk, hogy a vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként felhasználhatunk szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt; ketont, így acetont, butanont, alkoholt, így metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt; étert, így tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt; amidot, így dimetil-formamidot (DMF) vagy N-metil-pirrolidont; nitrilt, így acetonitrilt, adott esetben ezeknek az oldószereknek egymással alkotott elegyeit vagy vizes elegyeit. Kedvező hatást érhetünk el, ha a reakcióelegyhez savmegkötőszert adagolunk, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémek gyenge savval alkotott sóját, előnyösen kálium-, nátrium- vagy kalciumsót, vagy adagolhatunk még szerves bázist, így trietil-amint, dimetil-anilint, piridint vagy kinolint, vagy alkalmazhatunk Ind—A— NHj-amin komponens felesleget vagy a (Illa) képletű vegyület feleslegét. A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függően néhány perc—14 nap, a reakció hőmérséklete 0—150 ‘C, előnyösen 20-130’C. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű piridinium-sót — a képletben Ane jelentése anion, előnyösen klóratom, brómatom vagy CHjSO30 csoport — az (1) általános képletű vegyületté redukáljuk, például NaBl I4-val, vízben, metanolban vagy ctanolban, vagy ezeknek az oldószereknek az clegyében, amennyiben kívánatos, bázist is adagolunk, így nátrium-hidroxidot, 0—80 *C hőmérsékleten. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon egyéb (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz megfelelőek azok a savak, amelyekkel fiziológiailag elfogadható sókat állítunk elő. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, halogén-hidrogénsavakat, így sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, így ortofoszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisos karbonsavat, szulfonsavat vagy kénsavat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, ma.lonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, bcnzocsavat, szalicilsavat, 2-fcnil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfinsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal, így pikráttal képzett sókat az (I) általános képletű vegyületek izolálására vagy tisztítására alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű szabad bázisokat, ha szükséges, sóikból erős bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal felszabadíthatjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket és ezek fiziológiailag elfogadható sóit felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállításához. A készítmény előállítása nem vegyi úton történik. Az előállításban alkalmazhatunk legalább egy szilárd, folyékony yagy félfolyékony vivő- vagy segédanyagot, & adott esetben kombinálhatjuk egy vagy több egyéb hatóanyaggal (anyagokkal) és megfelelő adagolási formává kiszereljük. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. Ezeket a gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk a humán- vagy állatgyógyászatban. Vivőanyagként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelően, és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például víz, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
